Modelado farmacocinético y farmacodinámico de norepinefrina en pacientes bajo infusiones controladas por objetivo (TCI) para anestesia (NOR-PHARM)

Objetivo principal Establecer una relación farmacocinética entre la concentración plasmática y el efecto de la norepinefrina en pacientes bajo anestesia intravenosa de concentración objetivo mediante la identificación de covariables significativas durante la anestesia general.

Criterios primarios de evaluación Relación entre la exposición y el efecto (efectividad deseada o toxicidad no deseada) de la norepinefrina durante la hipotensión inducida por fármacos anestésicos en un modelo farmacocinético (DOSIFICACIONES PLASMÁTICAS) y modelo farmacodinámico (MODELIZACIÓN DE EFECTOS HEMODINÁMICOS)

Diseño experimental Este es un estudio "no intervencionista" de un solo centro.

Población afectada El estudio involucra a pacientes mayores que se han beneficiado de la optimización hemodinámica intraoperatoria con norepinefrina (como tartrato de noradrenalina) para el mantenimiento de la presión arterial bajo anestesia general en neurocirugía y neurorradiología intervencionista en adultos.

Procedimientos de investigación Muestreo de catéter arterial para ensayo de noradrenalina en plasma

Beneficio individual:

No hay beneficio para el paciente.

Beneficio colectivo:

Optimización hemodinámica intraoperatoria con el uso de norepinefrina (como tartrato de noradrenalina) para mantener la presión arterial bajo anestesia general en neurocirugía y neurorradiología intervencionista en adultos. La administración intravenosa continua de norepinefrina debe cumplir los objetivos hemodinámicos dentro de un marco de tiempo estrecho. Dependiendo de la intensidad de la hipotensión la posología es variable. Se ajusta en tiempo real mientras sea excesivo o insuficiente en ocasiones. Por lo tanto, el desarrollo de modelos debe predecir los efectos cinéticos y hemodinámicos en función de la dosis y el individuo.

Riesgos y limitaciones mínimas que añade la investigación Sin riesgo añadido Este trabajo de investigación clínica es "no intervencionista" en pacientes adultos que se benefician de una intervención neuroquirúrgica o neurorradiológica y cuya monitorización de la presión arterial justifica la instalación de un catéter de presión arterial. El uso de monitores de control y registro de la presión arterial y muestras de sangre no requiere ningún procedimiento invasivo adicional en los pacientes, ya que utiliza los accesos vasculares ya existentes.

La primera muestra (T0) se toma antes del inicio de la infusión, determinando así la concentración endógena (C0).

Después de un bolo de norepinefrina, la segunda muestra (T1) se toma al menos 15 minutos después del inicio de la infusión de flujo constante o 10 minutos después del último cambio de flujo para medir la concentración meseta (C1) Estos plazos fijos se calcularon teniendo en cuenta un marco de tiempo incompresible relacionado con el volumen de catéter muerto estimado de 2 minutos más las 5 vidas medias de norepinefrina estimadas en 3-4 minutos.

Se toma una tercera muestra (T2) 10 minutos después de un cambio de flujo o antes del final de la infusión (final del procedimiento).

Para estudiar la cinética del bolo de noradrenalina se realiza una cinética rápida de 5 muestras en TO, T30, T60, T120, T5 minutos para obtener el pico y velocidad de descenso de la concentración de noradrenalina en sangre para 5 pacientes.

Número de sujetos seleccionados Selección de pacientes hasta 30 pacientes analizables Número de Centro: 1 Periodo de inclusión en Agenda de Investigación: 18 meses Duración de la participación (tratamiento + seguimiento): Duración de la intervención quirúrgica o procedimiento de neurorradiología intervencionista: 1 día Duración total: 18 meses Número de incorporaciones previstas por centro y mes: 2 Número de asignaturas requeridas: 30

Estadísticas

Descriptivos: análisis mediante el enfoque compartimental de dos pasos, que consiste en estimar los parámetros farmacocinéticos de cada individuo, luego promediarlos (obteniendo los parámetros farmacocinéticos promedio) y evaluar su distribución para la población estudiada.

Selección e incorporación de todas las covariables significativas en el modelo básico mediante la estrategia ascendente-descendente: las covariables preseleccionadas se prueban una por una en el modelo básico. Aquellos que cumplen con los criterios descritos anteriormente son seleccionados e introducidos al mismo tiempo en el modelo básico. Luego se lleva a cabo una construcción descendente: las covariables se eliminan una por una. Si la función objetivo no aumenta más de 6,63 puntos y la variabilidad interindividual del parámetro de interés no aumenta, la covariable se considera insignificante. Este proceso se renueva hasta que todas las covariables del modelo sean significativas.

Validación del modelo: Estimación bayesiana: permite una vez validado el modelo final, la estimación de parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos para cada individuo teniendo en cuenta a priori la información conocida de efectos fijos y aleatorios, parámetros poblacionales, variabilidad residual, la valor de covariables de los diferentes sujetos y n observaciones de x sujetos.