Farmacokinetische en farmacodynamische modellering van noradrenaline bij patiënten onder doelgecontroleerde infusies (TCI) voor anesthesie (NOR-PHARM)

Hoofddoel Het vaststellen van een farmacokinetische relatie tussen de plasmaconcentratie en het effect van norepinefrine bij patiënten onder intraveneuze concentratie-doelverdoving door het identificeren van significante covariabelen tijdens algehele anesthesie.

Primaire beoordelingscriteria Relatie tussen blootstelling en het effect (gewenste effectiviteit of ongewenste toxiciteit) van noradrenaline tijdens hypotensie geïnduceerd door anesthetica in een farmacokinetisch model (PLASMATIC DOSAGES) en farmacodynamisch model (HEMODYNAMISCHE EFFECTEN GEMODELLEERD)

Experimenteel ontwerp Dit is een single-center, "niet-interventionele" studie.

Betrokken populatie Bij de studie zijn grote patiënten betrokken die baat hebben gehad bij intraoperatieve hemodynamische optimalisatie met norepinefrine (als noradrenalinetartraat) voor het op peil houden van de bloeddruk onder algemene anesthesie bij neurochirurgie en interventionele neuroradiologie bij volwassenen.

Research Proceedings Arteriële katheterbemonstering voor noradrenaline-assay in plasma

Individueel voordeel:

Er is geen voordeel voor de patiënt

Collectief voordeel:

Intraoperatieve hemodynamische optimalisatie met het gebruik van norepinefrine (als noradrenalinetartraat) om de bloeddruk onder algehele anesthesie te houden bij neurochirurgie en interventionele neuroradiologie bij volwassenen. Voortdurende intraveneuze toediening van norepinefrine zou binnen een kort tijdsbestek hemodynamische doelen moeten bereiken. Afhankelijk van de intensiteit van hypotensie is de dosering variabel. Het wordt in realtime aangepast terwijl het soms te veel of te weinig is. Daarom moet de ontwikkeling van modellen de kinetische en hemodynamische effecten voorspellen op basis van dosering en individu.

Risico's en minimale beperkingen toegevoegd door het onderzoek Geen toegevoegd risico Dit klinisch onderzoek is "niet-interventioneel" bij volwassen patiënten die baat hebben bij een neurochirurgische of neuroradiologische ingreep en bij wie de bloeddrukcontrole de installatie van een bloeddrukkatheter rechtvaardigt. Het gebruik van bloeddrukmeters en registratiemonitors en bloedmonsters vereist geen extra invasieve procedures bij patiënten, aangezien het gebruik maakt van de vasculaire toegangen die al aanwezig zijn.

Het eerste monster (T0) wordt genomen vóór de start van de infusie, waarmee de endogene concentratie (C0) wordt bepaald.

Na een noradrenaline-bolus wordt het tweede monster (T1) ten minste 15 minuten na de start van de continue stroominfusie of 10 minuten na de laatste stroomverandering genomen om de plateauconcentratie te meten (C1). Deze vaste tijdsbestekken werden berekend door rekening te houden met een onsamendrukbaar tijdsbestek gekoppeld aan het geschatte dode kathetervolume van 2 minuten plus de 5 halfwaardetijden van noradrenaline geschat op 3-4 minuten.

Een derde monster (T2) wordt 10 minuten na een stroomverandering of voor het einde van de infusie (einde van de procedure) genomen.

Om de kinetiek van de norepinefrine-bolus te bestuderen, wordt een snelle kinetiek van 5 monsters in TO, T30, T60, T120, T5 minuten uitgevoerd om de piek en snelheid van afname van de norepinefrine-bloedconcentratie voor 5 patiënten te verkrijgen.

Aantal geselecteerde proefpersonen Selectie van patiënten tot 30 analyseerbare patiënten Aantal Centrum: 1 Onderzoeksagenda inclusieperiode: 18 maanden duur van deelname (behandeling + follow-up): duur van de chirurgische ingreep of interventionele neuroradiologische procedure: 1 dag totale duur: 18 maanden Aantal geplande opnames per centrum en maand: 2 Aantal vereiste onderwerpen: 30

Statistieken

Beschrijvingen: analyse door middel van de compartimentele benadering in twee stappen, die erin bestaat de farmacokinetische parameters van elk individu te schatten, ze vervolgens te middelen (verkrijgen van de gemiddelde farmacokinetische parameters) en hun verdeling over de bestudeerde populatie te evalueren.

Selectie en opname van alle significante covariabelen in het basismodel door middel van een stijgende-aflopende strategie: de voorgeselecteerde covariabelen worden één voor één getest op het basismodel. Degenen die aan de hierboven beschreven criteria voldoen, worden tegelijkertijd geselecteerd en in het basismodel ingevoerd. Vervolgens wordt een aflopende constructie uitgevoerd: de covariabelen worden één voor één verwijderd. Als de doelfunctie niet met meer dan 6,63 punten toeneemt en de interindividuele variabiliteit van de betreffende parameter niet toeneemt, wordt de covariabele als onbeduidend beschouwd. Dit proces wordt herhaald totdat alle covariaten in het model significant zijn.

Validatie van het model: Bayesiaanse schatting: hiermee kunnen, zodra het definitieve model is gevalideerd, de farmacokinetische of farmacodynamische parameters voor elk individu worden geschat door a priori rekening te houden met de bekende informatie over vaste en willekeurige effecten, populatieparameters, residuele variabiliteit, de waarde van covariaten van de verschillende proefpersonen en n waarnemingen van x proefpersonen.