Фармакокинетическое и фармакодинамическое моделирование норадреналина у пациентов, получающих целевые контролируемые инфузии (TCI) для анестезии (NOR-PHARM)

Основная цель Установить фармакокинетические отношения между концентрацией в плазме и эффектом норадреналина у пациентов, находящихся под внутривенной анестезией с целевой концентрацией, путем выявления значимых ковариантов во время общей анестезии.

Критерии первичной оценки Связь между экспозицией и эффектом (желаемая эффективность или нежелательная токсичность) норадреналина при гипотензии, вызванной анестетиками, в фармакокинетической модели (ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ ДОЗИРОВКИ) и фармакодинамической модели (ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОДЕЛИРОВАНЫ)

План эксперимента Это одноцентровое «неинтервенционное» исследование.

Исследуемая популяция В исследовании участвовали крупные пациенты, у которых улучшилась интраоперационная гемодинамическая оптимизация с помощью норадреналина (в виде норадреналина тартрата) для поддержания артериального давления под общей анестезией в нейрохирургии и интервенционной нейрорадиологии у взрослых.

Ход исследования Артериальный катетер для анализа норадреналина в плазме

Индивидуальная выгода:

Пользы для пациента нет

Коллективная выгода:

Оптимизация интраоперационной гемодинамики с использованием норадреналина (в виде норадреналина тартрата) для поддержания артериального давления под общей анестезией в нейрохирургии и интервенционной нейрорадиологии у взрослых. Продолжительное внутривенное введение норадреналина должно достигать гемодинамических целей в узкие временные рамки. В зависимости от выраженности артериальной гипотензии доза варьируется. Он корректируется в режиме реального времени, а временами оказывается избыточным или недостаточным. Поэтому развитие моделирования должно предсказывать кинетические и гемодинамические эффекты в зависимости от дозировки и индивидуальных особенностей.

Риски и минимальные ограничения, добавленные исследованием. Нет дополнительного риска. Эта клиническая исследовательская работа является «неинтервенционной» для взрослых пациентов, которым показано нейрохирургическое или нейрорадиологическое вмешательство, и мониторинг артериального давления которых оправдывает установку катетера для измерения артериального давления. Использование мониторов артериального давления и записывающих устройств, а также образцов крови не требует дополнительных инвазивных процедур у пациентов, поскольку использует уже имеющиеся сосудистые доступы.

Первую пробу (Т0) берут до начала инфузии, таким образом определяя эндогенную концентрацию (С0).

После болюсного введения норэпинефрина второй образец (T1) берется по крайней мере через 15 минут после начала инфузии с постоянным потоком или через 10 минут после последнего изменения потока для измерения концентрации плато (C1). Эти фиксированные временные рамки были рассчитаны с учетом несжимаемые временные рамки, связанные с расчетным объемом мертвого катетера в 2 минуты плюс 5 периодов полувыведения норадреналина, оцениваемых в 3-4 минуты.

Третью пробу (Т2) берут через 10 минут после смены потока или до окончания инфузии (окончание процедуры).

Для изучения кинетики болюсного введения норадреналина проводят экспресс-кинетику 5 проб в ТО, Т30, Т60, Т120, Т5 минут с целью получения пика и скорости снижения концентрации норадреналина в крови у 5 пациентов.

Количество выбранных субъектов Отбор пациентов до 30 пациентов, поддающихся анализу Количество центров: 1 Период включения в программу исследований: 18 месяцев Продолжительность участия (лечение + последующее наблюдение): продолжительность хирургического вмешательства или интервенционной нейрорадиологической процедуры: 1 день общая продолжительность: 18 месяцев Количество запланированных включений по центрам и месяцам: 2 Требуемое количество предметов: 30

Статистика

Описательные: анализ с помощью двухэтапного компартментального подхода, заключающегося в оценке фармакокинетических параметров каждого индивидуума, последующем их усреднении (получении средних фармакокинетических параметров) и оценке их распределения для изучаемой популяции.

Выбор и включение всех значимых ковариат в базовую модель по стратегии восходящего-нисходящего: предварительно выбранные ковариаты тестируются одна за другой на базовой модели. Те, которые соответствуют описанным выше критериям, отбираются и вводятся одновременно в базовую модель. Затем выполняется нисходящее построение: ковариаты удаляются одна за другой. Если целевая функция не увеличивается более чем на 6,63 балла и межиндивидуальная вариабельность интересующего параметра не увеличивается, ковариата считается незначимой. Этот процесс повторяется до тех пор, пока все ковариаты в модели не станут значимыми.

Проверка модели: байесовская оценка: позволяет после проверки окончательной модели оценить фармакокинетические или фармакодинамические параметры для каждого человека с учетом априорно известной информации о фиксированных и случайных эффектах, параметрах популяции, остаточной вариабельности, значение ковариат различных предметов и n наблюдений x субъектов.