Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la noradrénaline chez les patients sous perfusions contrôlées ciblées (TCI) pour l'anesthésie (NOR-PHARM)

Objectif principal Établir une relation pharmacocinétique entre la concentration plasmatique et l'effet de la noradrénaline chez les patients sous anesthésie intraveineuse à concentration cible en identifiant les covariables significatives au cours de l'anesthésie générale.

Critères d'évaluation primaires Relation entre l'exposition et l'effet (efficacité recherchée ou toxicité indésirable) de la noradrénaline lors d'hypotension induite par des médicaments anesthésiques dans un modèle pharmacocinétique (DOSAGES PLASMATIQUES) et un modèle pharmacodynamique (EFFETS HÉMODYNAMIQUES MODÉLISÉS)

Design expérimental Il s'agit d'une étude monocentrique « non interventionnelle ».

Population concernée L'étude concerne des patients majeurs ayant bénéficié d'une optimisation hémodynamique peropératoire avec de la noradrénaline (sous forme de tartrate de noradrénaline) pour le maintien de la pression artérielle sous anesthésie générale en neurochirurgie et en neuroradiologie interventionnelle chez l'adulte.

Actes de recherche Prélèvement par cathéter artériel pour le dosage de la noradrénaline plasmatique

Bénéfice individuel :

Il n'y a aucun avantage pour le patient

Bénéfice collectif :

Optimisation hémodynamique peropératoire avec l'utilisation de la noradrénaline (sous forme de tartrate de noradrénaline) pour maintenir la tension artérielle sous anesthésie générale en neurochirurgie et en neuroradiologie interventionnelle chez l'adulte. L'administration intraveineuse continue de norépinéphrine doit répondre aux objectifs hémodynamiques dans un délai restreint. Selon l'intensité de l'hypotension, la posologie est variable. Elle est ajustée en temps réel alors qu'elle est parfois excessive ou insuffisante. Par conséquent, le développement de la modélisation devrait prédire les effets cinétiques et hémodynamiques en fonction du dosage et de l'individu.

Risques et contraintes minimes ajoutés par la recherche Pas de risque ajouté Ce travail de recherche clinique est « non interventionnel » sur des patients adultes bénéficiant d'une intervention neurochirurgicale ou neuroradiologique et dont la surveillance tensionnelle justifie la pose d'un cathéter tensiomètre. L'utilisation de moniteurs de surveillance et d'enregistrement de la pression artérielle et d'échantillons sanguins ne nécessite aucune procédure invasive supplémentaire sur les patients car elle utilise les accès vasculaires déjà en place.

Le premier échantillon (T0) est prélevé avant le début de la perfusion, déterminant ainsi la concentration endogène (C0).

Après un bolus de noradrénaline, le deuxième prélèvement (T1) est effectué au moins 15 minutes après le début de la perfusion à débit constant ou 10 minutes après le dernier changement de débit pour mesurer la concentration plateau (C1) Ces délais fixes ont été calculés en tenant compte un délai incompressible lié au volume mort du cathéter estimé à 2 minutes plus les 5 demi-vies de la noradrénaline estimées à 3-4 minutes.

Un troisième échantillon (T2) est prélevé 10 minutes après un changement de débit ou avant la fin de la perfusion (fin de la procédure).

Pour étudier la cinétique du bolus de noradrénaline, une cinétique rapide de 5 prélèvements en TO, T30, T60, T120, T5 minutes est réalisée afin d'obtenir le pic et la vitesse de décroissance de la concentration sanguine de noradrénaline pour 5 patients.

Nombre de sujets sélectionnés Sélection des patients jusqu'à 30 patients analysables Nombre de Centre : 1 Période d'inclusion dans l'agenda de recherche : 18 mois durée de participation (traitement + suivi) : durée de l'intervention chirurgicale ou de la procédure de neuroradiologie interventionnelle : 1 jour durée totale : 18 mois Nombre d'inclusions prévues par centre et par mois : 2 Nombre de matières requises : 30

Statistiques

Descriptifs : analyse au moyen de l'approche compartimentale en deux étapes, qui consiste à estimer les paramètres pharmacocinétiques de chaque individu, puis à les moyenner (obtenir les paramètres pharmacocinétiques moyens) et à évaluer leur distribution pour la population étudiée.

Sélection et incorporation de toutes les covariables significatives dans le modèle de base par stratégie Ascendant-Descendant : les covariables présélectionnées sont testées une à une sur le modèle de base. Ceux qui répondent aux critères décrits ci-dessus sont sélectionnés et introduits en même temps dans le modèle de base. Une construction descendante est alors effectuée : les covariables sont supprimées une à une. Si la fonction objectif n'augmente pas de plus de 6,63 points et que la variabilité interindividuelle du paramètre d'intérêt n'est pas augmentée, la covariable est considérée comme non significative. Ce processus est renouvelé jusqu'à ce que toutes les covariables du modèle soient significatives.

Validation du modèle : Estimation bayésienne : elle permet une fois le modèle final validé, l'estimation des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques pour chaque individu en prenant en compte a priori les informations connues des effets fixes et aléatoires, des paramètres de population, de la variabilité résiduelle, de la valeur des covariables des différents sujets et n observations de x sujets.