Farmakokinetisk og farmakodynamisk modellering af noradrenalin hos patienter under Target Controlled Infusions (TCI) til anæstesi (NOR-PHARM)

Hovedformål Etablere en farmakokinetisk sammenhæng mellem plasmakoncentration og virkningen af ​​noradrenalin hos patienter under koncentrationsmål intravenøs anæstesi ved at identificere signifikante kovariater under generel anæstesi.

Primære evalueringskriterier Forholdet mellem eksponering og virkningen (ønsket effektivitet eller uønsket toksicitet) af noradrenalin under hypotension induceret af anæstetiske lægemidler i en farmakokinetisk model (PLASMATISKE DOSERINGER) og en farmakodynamisk model (HEMODYNAMISKE EFFEKTER MODELLERET)

Eksperimentelt design Dette er en enkelt-center, "ikke-interventionel" undersøgelse.

Berørt population Studiet involverer større patienter, som har haft gavn af intraoperativ hæmodynamisk optimering med noradrenalin (som noradrenalintartrat) til opretholdelse af blodtrykket under generel anæstesi i neurokirurgi og interventionel neuroradiologi hos voksne.

Forskningsprocedurer Arteriel kateter prøvetagning til plasma noradrenalin assay

Individuel fordel:

Der er ingen fordel for patienten

Kollektiv fordel:

Intraoperativ hæmodynamisk optimering med brug af noradrenalin (som noradrenalin tartrat) til at opretholde blodtrykket under generel anæstesi i neurokirurgi og interventionel neuroradiologi hos voksne. Fortsat intravenøs administration af noradrenalin bør opfylde hæmodynamiske mål inden for en snæver tidsramme. Afhængig af intensiteten af ​​hypotension er dosis variabel. Den justeres i realtid, mens den til tider er overdreven eller utilstrækkelig. Derfor bør udviklingen af ​​modellering forudsige de kinetiske og hæmodynamiske effekter baseret på dosering og individ.

Risici og minimale begrænsninger tilføjet af forskningen Ingen ekstra risiko. Dette kliniske forskningsarbejde er "ikke-interventionelt" på voksne patienter, som har gavn af en neurokirurgisk eller neuroradiologisk intervention, og hvis blodtryksovervågning berettiger installation af et blodtrykskateter. Brugen af ​​blodtryksmonitorer og -optagelsesmonitorer og blodprøver kræver ikke yderligere invasive procedurer på patienter, da den bruger de vaskulære adgange, der allerede er på plads.

Den første prøve (T0) tages før starten af ​​infusionen, hvorved den endogene koncentration (CO) bestemmes.

Efter en noradrenalin bolus tages den anden prøve (T1) mindst 15 minutter efter starten af ​​infusionen med konstant flow eller 10 minutter efter den sidste flowændring for at måle plateaukoncentrationen (C1). Disse faste tidsrammer blev beregnet ved at tage hensyn til en ukomprimerbar tidsramme knyttet til det estimerede døde katetervolumen på 2 minutter plus de 5 halveringstider for noradrenalin estimeret til 3-4 minutter.

En tredje prøve (T2) tages 10 minutter efter en flowændring eller før afslutningen af ​​infusionen (afslutningen af ​​proceduren).

For at studere kinetikken af ​​noradrenalinbolus udføres en hurtig kinetik på 5 prøver i TO, T30, T60, T120, T5 minutter for at opnå toppen og hastigheden af ​​faldet i noradrenalin-blodkoncentrationen for 5 patienter.

Antal udvalgte forsøgspersoner Udvælgelse af patienter op til 30 analyserbare patienter Antal Center: 1 Forskningsdagsorden inklusion periode: 18 måneder varighed af deltagelse (behandling + opfølgning): varighed af det kirurgiske indgreb eller interventionel neuroradiologisk procedure: 1 dag samlet varighed: 18 måneder Antal planlagte optagelser efter center og måned: 2 Antal påkrævede fag: 30

Statistikker

Beskrivelser: analyse ved hjælp af en to-trins kompartmenttilgang, som består i at estimere de farmakokinetiske parametre for hvert individ, derefter at tage et gennemsnit af dem (opnå de gennemsnitlige farmakokinetiske parametre) og at evaluere deres fordeling for den undersøgte population.

Udvælgelse og inkorporering af alle signifikante kovariater i basismodellen ved stigende-faldende strategi: de forudvalgte kovariater testes en efter en på basismodellen. Dem, der opfylder kriterierne beskrevet ovenfor, udvælges og introduceres samtidig i grundmodellen. Derefter udføres en faldende konstruktion: kovariaterne fjernes én efter én. Hvis objektivfunktionen ikke øges med mere end 6,63 point, og den interindividuelle variabilitet af parameteren af ​​interesse ikke øges, anses kovariaten for at være insignifikant. Denne proces fornyes, indtil alle kovariater i modellen er signifikante.

Validering af modellen: Bayesiansk estimering: den tillader, når den endelige model er blevet valideret, estimering af farmakokinetiske eller farmakodynamiske parametre for hvert individ ved på forhånd at tage hensyn til kendt information om faste og tilfældige effekter, populationsparametre, resterende variabilitet, værdi af kovariater af de forskellige emner og n observationer af x emner.