Un estudio de briostatina en sujetos con enfermedad de Alzheimer de moderadamente grave a grave que no toman memantina

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito del cuidador y el sujeto (si es posible) o representante legalmente aceptable si es diferente del cuidador
2. Sujetos masculinos y femeninos de 55 a 85 años inclusive
3. Déficit cognitivo presente durante al menos 2 años que cumpla con los criterios diagnósticos de probable demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe confirmarse en el momento de la visita de selección.
4. Puntaje MMSE-2 de 4-15 inclusive (se aplica solo a la visita de selección)
5. Los pacientes deben poder realizar al menos un elemento en el SIB y no pueden tener una puntuación SIB> 93 en la selección
6. Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) de neuroimagen en los últimos 24 meses consistente con un diagnóstico de probable EA sin otras patologías comórbidas clínicamente significativas. Si ha habido un cambio significativo en el estado clínico del sujeto desde el último estudio de imágenes que no es consistente con la progresión de la EA del sujeto, se debe realizar un estudio de imágenes para confirmar la elegibilidad.
7. Cuidador(es) confiable(s) o informante(s) que atienden al sujeto por lo menos un promedio de 3 horas o más por día durante 3 o más días por semana y que aceptarán acompañar al sujeto a las visitas clínicas y responder de manera confiable las preguntas del cuidador
8. Visión y función motora adecuadas para cumplir con las pruebas.
9. Si toma un inhibidor de la colinesterasa aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, debe estar en una dosis estable durante al menos 3 meses antes de ingresar al estudio y la dosis no debe cambiar durante el estudio a menos que se requiera un cambio debido a un efecto adverso de la receta. medicamento o un cambio clínicamente significativo en el estado del paciente
10. Sujetos que no han recibido memantina o han estado sin memantina durante al menos 30 días antes del tratamiento inicial con el fármaco del estudio
11. Los sujetos que toman medicamentos neurolépticos deben tener una dosis estable durante ≥4 semanas (se permitirán ajustes de dosis)

12. Las mujeres que participen en el estudio deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

    1. esterilizadas quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas) durante al menos 6 meses o posmenopáusicas (las mujeres posmenopáusicas no deben tener sangrado menstrual durante al menos 1 año) o
    2. Si no es posmenopáusica, acepte usar un método anticonceptivo doble, uno de los cuales es un método de barrera (p. ej., dispositivo intrauterino más condón, gel espermicida más condón) 30 días antes de la dosificación hasta 30 días después de la última dosis y tiene gonadotropina coriónica humana negativa (β-hCG) prueba de embarazo en la selección
13. Los hombres que no se hayan sometido a una vasectomía deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados (de barrera o de abstinencia) desde 30 días antes de la dosificación hasta 30 días después de la última dosis
14. En opinión del PI, los sujetos deben gozar de una salud razonablemente buena durante los últimos 6 meses y cualquier enfermedad crónica debe ser estable:

Criterio de exclusión:

1. Demencia debida a cualquier afección distinta de la EA, incluida la demencia vascular (puntuación isquémica de Hachinski modificada por Rosen ≥ 5)
2. Evidencia de enfermedad vascular significativa del sistema nervioso central (SNC) en neuroimágenes previas que incluyen, entre otros: accidente cerebrovascular cortical, infartos múltiples, infartos únicos localizados en el tálamo, giro angular, infartos lacunares múltiples o lesión extensa de la sustancia blanca
3. Enfermedad o afección neurológica clínicamente significativa distinta de la EA, como tumor cerebral, colecciones de líquido subdural crónicas, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, hidrocefalia normotensiva o cualquier otro diagnóstico que pueda interferir con la evaluación de la seguridad y la eficacia.
4. Evidencia de enfermedad cardiovascular, pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal, neurológica o metabólica inestable clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. . Si hay antecedentes de cáncer, el sujeto debe estar libre de cáncer durante al menos 2 años antes de la selección. Los antecedentes más recientes de carcinoma de células basales o de células escamosas y melanoma in situ (etapa 0) pueden ser aceptables después de la revisión del Monitor médico.
5. Depuración de creatinina (CL) <45ml/min
6. Diabetes mal controlada, a criterio del Investigador Principal
7. Tratamiento concomitante con antagonistas del receptor NMDA como, entre otros, memantina o combinaciones de medicamentos que contienen memantina, dextrometorfano (un supresor de la tos), ketamina, fenciclidina (PCP), metoxetamina (MXE), óxido nitroso (N2O) y los siguientes opioides sintéticos: pentidina , levorfanol, metadona, dextropropoxifeno, tramadol y cetobemidona.
8. Uso de vitamina E > 400 Unidades Internacionales (UI) por día dentro de los 14 días previos a la selección
9. Uso de ácido valproico dentro de los 14 días previos a la selección
10. Uso de una vacuna activa contra el Alzheimer en los 2 años anteriores a la selección
11. Uso de un anticuerpo monoclonal para el tratamiento de la DA en el año anterior a la selección
12. Cualquier condición médica o psiquiátrica que probablemente requiera el inicio de medicación adicional o intervención quirúrgica durante el curso del estudio.
13. Cualquier valor de laboratorio de detección fuera de los rangos de referencia que el PI considere clínicamente significativo
14. Uso de un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección
15. Tendencia suicida definida como pensamientos suicidas activos durante los 6 meses anteriores a la selección o al inicio [Tipo 4 o 5 en C-SSRS], o antecedentes de intento de suicidio en los 2 años anteriores, o riesgo de suicidio grave a juicio del PI
16. Enfermedad psiquiátrica mayor, como depresión mayor actual según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5.ª edición, diagnóstico actual o pasado de trastorno bipolar, esquizofrenia o cualquier otro trastorno psiquiátrico que pueda interferir con las evaluaciones de seguridad o eficacia a discreción de el PI
17. Diagnóstico de abuso de alcohol o drogas en los últimos 2 años
18. Pruebas de laboratorio anormales que sugieren una etiología alternativa para la demencia. Si el paciente tiene antecedentes de anomalías en suero B12, anemia con hemoglobina ≤10 g/dl, anomalías en la función tiroidea, anomalías electrolíticas o serología positiva para sífilis, se debe reevaluar al paciente para determinar si se han abordado estas posibles causas de demencia. Solo si se han descartado estas causas como causa de la demencia se puede enrolar al paciente.
19. Antecedentes de QT prolongado o QT prolongado en el ECG de detección (QTcB o QTcF >499 por lector central)
20. Enfermedad médica aguda o mal controlada: presión arterial > 180 mmHg sistólica o 100 mmHg diastólica; infarto de miocardio dentro de los 6 meses; insuficiencia cardíaca congestiva no compensada [clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)]
21. Se sabe que es seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
22. Se sabe que es seropositivo para la hepatitis B o C, a menos que se haya recibido un tratamiento curativo exitoso para la hepatitis C (p. ej., Harvoni) y haya documentación de que no se detectó el virus de la hepatitis B/C 3 meses después de completar el tratamiento
23. AST o ALT >3 veces el límite superior de lo normal (ULN) y bilirrubina total >2x ULN o Razón Internacional Normalizada (INR) >1.5
24. Exposición previa a la briostatina o sensibilidad conocida a la briostatina o a cualquier ingrediente del fármaco del estudio
25. Cualquier otra condición médica concurrente que, en opinión del PI, haga que el sujeto no sea apto para el estudio clínico.