Un estudio de fase II que compara la eficacia de venetoclax + fulvestrant vs. Fulvestrant en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor de estrógeno positivo, Her2 negativo que experimentaron recurrencia o progresión de la enfermedad durante o después de la terapia con inhibidores de CDK4/6 (Veronica)

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica o citológica de carcinoma invasivo de mama con receptor de estrógeno positivo (RE+). Carcinoma invasivo de mama ER+, HER2- negativo con muestra evaluable para el valor IHC de BCL-2 en el momento de la selección. Las participantes a las que originalmente se les diagnosticó cáncer de mama HER2 positivo que se convirtió en MBC HER2 negativo no son elegibles.
• Evidencia de enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de tratamiento quirúrgico o local con intención curativa.
• Ser mujeres posmenopáusicas, premenopáusicas o perimenopáusicas susceptibles de ser tratadas con el agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) goserelina.
• Los participantes no deben haber recibido más de dos líneas previas de terapia hormonal en el entorno metastásico o localmente avanzado. Además, al menos una línea de tratamiento debe ser CDK4/6i Y los participantes deben haber experimentado recurrencia o progresión de la enfermedad durante o después de la terapia con CDK4/6i, que debe haber sido administrada durante un mínimo de 8 semanas antes de la progresión.
• Participantes para quienes se recomienda la terapia endocrina (p. ej., fulvestrant) y el tratamiento con quimioterapia citotóxica no está indicado al momento de ingresar al estudio, según las pautas de tratamiento nacionales o locales.
• Las mujeres en edad fértil (es decir, no posmenopáusicas durante al menos 12 meses o estériles quirúrgicamente) deben haber tenido un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección, dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y hasta 2 años después de la última dosis del fármaco del estudio (o según la información de prescripción local de fulvestrant). Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
• Dispuesto a proporcionar muestra de biopsia de tumor.
• Tenía al menos una lesión medible a través de RECIST v1.1.
• Tenía un puntaje de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Tenía función adecuada de órganos y médula.
• Tenía una esperanza de vida > 3 meses.
• Para cumplir con los requisitos de coagulación para pacientes con o sin anticoagulación terapéutica.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con fulvestrant u otros degradadores selectivos de los receptores de estrógenos (SERD), venetoclax o cualquier agente cuyo mecanismo de acción sea inhibir BCL-2.
• Embarazada, lactante o con la intención de quedar embarazada durante el estudio.
• Metástasis conocidas no tratadas o activas del Sistema Nervioso Central (SNC) (que progresan o requieren anticonvulsivos o corticosteroides para el control sintomático).
• Quimioterapia previa en el entorno localmente avanzado o metastásico independientemente de la duración del tratamiento.
• Cualquier terapia contra el cáncer recibida dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia hormonal, la inmunoterapia, las vacunas antineoplásicas u otra terapia en investigación. (Se permite la radioterapia con intención paliativa en sitios no objetivo).
• Radioterapia concurrente en cualquier sitio o radioterapia previa dentro de los 21 días del Día 1 del Ciclo 1 o radioterapia previa en los sitios de la lesión diana (los sitios que se deben seguir para determinar una respuesta) o radioterapia previa en > 25 % de la médula ósea.
• Enfermedad sistémica actual grave, no controlada (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, pulmonar, metabólica o infecciosa clínicamente significativa.
• Cualquier cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Consumo de uno o más de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: toronja o productos de toronja; naranjas de Sevilla, incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla; Carambola (carambola).
• Administración dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio de la terapia con esteroides para fines antineoplásicos, inhibidores potentes o moderados de CYP3A o inductores potentes o moderados de CYP3A.
• Necesidad de corticoterapia crónica actual (> 10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios).
• Infección conocida con (virus de la inmunodeficiencia humana) VIH o virus de la leucemia de células T humanas 1.
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas anteriores al Día del Ciclo 1).
• Resultados positivos de la prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección. Los participantes que dieron positivo para anticuerpos contra el VHC deberían haber dado negativo para el VHC mediante PCR para poder participar en el estudio. Los participantes con una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta (definida como tener un HBcAb total positivo y un antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] negativo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Estos participantes deberían haber estado dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales.
• Los participantes que tuvieron una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva son elegibles para el estudio si un ensayo de PCR es negativo para el ARN del VHC.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales de piel tratado, carcinoma de células escamosas, melanoma no maligno <= 1,0 mm sin ulceración, cáncer de tiroides localizado o carcinoma de cuello uterino in situ.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio.
• Disfunción cardiopulmonar.
• Otras condiciones médicas o psiquiátricas que, a juicio del investigador, puedan interferir con la participación del participante en el estudio.
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas o recibir inyecciones intramusculares (IM).
• Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que pudiera interferir con la absorción enteral.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).
• Terapia de reemplazo hormonal concurrente.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Antecedentes o disfunción cardiopulmonar activa.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio (fulvestrant, venetoclax) o a alguno de los excipientes.