Uno studio di fase II che confronta l'efficacia di Venetoclax + Fulvestrant vs. Fulvestrant in donne con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per il recettore degli estrogeni, Her2-negativo che hanno manifestato recidiva o progressione della malattia durante o dopo la terapia con inibitori CDK4/6 (Veronica)

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica o citologica di carcinoma mammario invasivo positivo per il recettore degli estrogeni (ER+). Carcinoma invasivo della mammella ER+, HER2- negativo con campione valutabile per il valore IHC di BCL-2 al momento dello screening. I partecipanti a cui è stato originariamente diagnosticato un carcinoma mammario HER2-positivo convertito in MBC HER2-negativo non sono idonei.
• Evidenza di malattia metastatica o localmente avanzata non suscettibile di terapia chirurgica o locale con intento curativo.
• Essere donne in postmenopausa o pre- o perimenopausa suscettibili di essere trattate con l'agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) goserelin.
• I partecipanti non devono aver ricevuto più di due precedenti linee di terapia ormonale nel contesto localmente avanzato o metastatico. Inoltre, almeno una linea di trattamento deve essere CDK4/6i E i partecipanti devono aver manifestato recidiva o progressione della malattia durante o dopo la terapia CDK4/6i, che deve essere stata somministrata per un minimo di 8 settimane prima della progressione.
• - Partecipanti per i quali è raccomandata la terapia endocrina (ad esempio fulvestrant) e il trattamento con chemioterapia citotossica non è indicato al momento dell'ingresso nello studio, come da linee guida terapeutiche nazionali o locali.
• Le donne in età fertile (ovvero non in postmenopausa da almeno 12 mesi o chirurgicamente sterili) devono aver avuto un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo screening, entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e fino a 2 anni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (o sulla base delle informazioni prescrittive locali per fulvestrant). Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
• Disposto a fornire un campione di biopsia tumorale.
• Aveva almeno una lesione misurabile tramite RECIST v1.1.
• Aveva un punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Aveva un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo.
• Aveva un'aspettativa di vita > 3 mesi.
• Per soddisfare pienamente i requisiti di coagulazione per il paziente con o senza anticoagulazione terapeutica.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con fulvestrant o altri degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD), venetoclax o qualsiasi agente il cui meccanismo d'azione è quello di inibire BCL-2.
• Gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio.
• Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico.
• Precedente chemioterapia nel setting localmente avanzato o metastatico indipendentemente dalla durata del trattamento.
• Qualsiasi terapia antitumorale ricevuta entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, inclusi chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, immunoterapia, vaccini antineoplastici o altra terapia sperimentale. (È consentita la radioterapia con intento palliativo in siti non bersaglio).
• Radioterapia concomitante in qualsiasi sito o radioterapia precedente entro 21 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 o radioterapia precedente nei siti della lesione bersaglio (i siti che devono essere seguiti per determinare una risposta) o radioterapia precedente a > 25% del midollo osseo.
• Malattia sistemica grave, non controllata, in atto (ad es. malattia cardiovascolare, polmonare, metabolica o infettiva clinicamente significativa).
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante il corso del trattamento in studio.
• Consumo di uno o più dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio: Pompelmo o prodotti a base di pompelmo; Arance di Siviglia, compresa la marmellata contenente arance di Siviglia; Carambola (carambola).
• Somministrazione entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio della terapia steroidea per intento antineoplastico, inibitori forti o moderati del CYP3A o induttori forti o moderati del CYP3A.
• Necessità di una terapia corticosteroidea cronica in corso (> 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori).
• Infezione nota da (virus dell'immunodeficienza umana) HIV o virus della leucemia a cellule T umana 1.
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima del Giorno del Ciclo 1).
• Risultati positivi del test per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) o per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) allo screening. I partecipanti che erano positivi per l'anticorpo HCV avrebbero dovuto essere negativi per HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio. I partecipanti con un'infezione da virus dell'epatite B (HBV) passata o risolta (definita come avente un HBcAb totale positivo e un antigene di superficie dell'epatite B negativo [HbsAg]) possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile. Questi partecipanti avrebbero dovuto essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA.
• I partecipanti che hanno avuto un test anticorpale HCV positivo sono idonei per lo studio se un test PCR è negativo per l'RNA dell'HCV.
• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo trattato, carcinoma a cellule squamose, melanoma non maligno <= 1,0 mm senza ulcerazione, carcinoma tiroideo localizzato o carcinoma cervicale in situ.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante lo studio.
• Disfunzione cardiopolmonare.
• Altre condizioni mediche o psichiatriche che, a giudizio dell'investigatore, potrebbero interferire con la partecipazione del partecipante allo studio.
• Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole o ricevere iniezioni intramuscolari (IM).
• Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale.
• Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (ad es. diverticolite).
• Terapia ormonale sostitutiva concomitante.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
• Storia o disfunzione cardiopolmonare attiva.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio (fulvestrant, venetoclax) o a uno qualsiasi degli eccipienti.