Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Pembrolizumab con ataluren en pacientes con carcinoma colorrectal pMMR y dMMR metastásico o carcinoma endometrial metastásico dMMR: el estudio ATAPEMBRO (ATAPEMBRO)

8 de marzo de 2022 actualizado por: Adriaan D. Bins, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Estudio de pembrolizumab combinado con ataluren en pacientes con adenocarcinomas colorrectales metastásicos pMMR y dMMR o carcinoma endometrial metastásico dMMR: el estudio ATAPEMBRO

Ensayo de Fase I-II, abierto, de centro único, diseñado para probar la seguridad y la eficacia de la combinación de Ataluren y Pembrolizumab para el tratamiento del adenocarcinoma colorrectal metastásico deficiente y competente en la reparación del desajuste y el carcinoma endometrial metastásico deficiente en la reparación del desajuste.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

En el control del crecimiento tumoral es muy importante una vigilancia inmunológica intacta. La interacción ligando-receptor de PD-1 es una vía principal secuestrada por los tumores para suprimir este control inmunitario.

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado potente y altamente selectivo diseñado para bloquear directamente la interacción entre PD-1 y sus ligandos y está registrado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) de NSCLC localmente avanzado o metastásico en adultos. En un estudio anterior, se ha demostrado su efecto en tumores deficientes en la reparación de errores de emparejamiento.

Ataluren está diseñado para permitir que el aparato de producción de proteínas (el ribosoma) en las células salte un codón de terminación prematuro (PTC), lo que permite que las células traduzcan la secuencia aguas abajo de un codón de terminación prematuro (PTC) en las transcripciones de ARNm. Esto puede resultar en la traducción de código fuera de marco adicional, que está disponible en abundancia en los tumores dMMR. Argumentamos que esto puede resultar en nuevos péptidos diana para que el sistema inmunitario reconozca las células cancerosas.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la formación de estos péptidos por Ataluren puede mejorar el efecto de la terapia anti-PD1 con pembrolizumab.

Por lo tanto, los investigadores diseñaron un ensayo de fase I-II de etiqueta abierta en un solo centro diseñado para probar la seguridad y la eficacia de la combinación de ataluren y pembrolizumab para el tratamiento del adenocarcinoma colorrectal metastásico con reparación deficiente y competente y el carcinoma endometrial metastásico con reparación deficiente.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

47

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Adriaan D Bins, MD PhD
  • Número de teléfono: 0031205662339
  • Correo electrónico: adbins@amc.uva.nl

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Países Bajos, 1105 AZ
        • Reclutamiento
        • Amsterdam UMC, AMC
        • Contacto:
          • Adriaan D. Bins, MD PhD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Para ser elegible para participar en este ensayo, el sujeto debe:

  • Tener al menos una lesión con enfermedad medible definida por 10 mm en el diámetro más largo para lesiones de tejido blando o 15 mm en el eje corto para un ganglio linfático según los criterios RECIST 1.1 e irRC para la evaluación de la respuesta.
  • Haber recibido al menos 1 régimen previo de terapia contra el cáncer para el CCR metastásico o haber rechazado la quimioterapia paliativa. En este último caso, esto debería haberse documentado.
  • Tener una esperanza de vida superior a 3 meses.
  • Tener una función normal de los órganos y la médula como se define en el protocolo.
  • Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
  • Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
  • Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida antes del tratamiento de una lesión tumoral metastásica y la lesión tumoral primaria (cuando esté en su lugar). Sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesibles mediante enfoques guiados por colonoscopia o TC o debido a problemas de seguridad) pueden enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Patrocinador.
  • Estar dispuesto a proporcionar tejido después del tratamiento de una biopsia central o por escisión de una lesión tumoral metastásica (cuando todavía está en su lugar) o del tumor primario (cuando está en su lugar).
  • Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
  • Los sujetos masculinos en edad fértil (Sección 4.7.2) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 4.7.2- Anticoncepción, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

El sujeto debe ser excluido de participar en el ensayo si el sujeto:

  • Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 1 semana antes del tratamiento de prueba.
  • Tiene antecedentes de tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 o anti-CTLA-4.
  • Ha recibido factores de crecimiento que incluyen, entre otros, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), eritropoyetina, etc. dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio. También está prohibido el uso de dichos agentes durante el estudio. El uso previo de factores de crecimiento debe documentarse en el historial médico del paciente.
  • Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Tiene antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedades sintomáticas (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia ], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); Neuropatía motora o del SNC considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave, esclerosis múltiple). Se permitirán pacientes con enfermedad de la tiroides. Los diagnósticos autoinmunes que no se enumeran aquí deben ser aprobados por el presidente del protocolo.
  • Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
  • Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
  • Hipersensibilidad a pembrolizumab o atalureno o alguno de sus excipientes.
  • Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
  • Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
  • Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
  • Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
  • Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
  • Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
  • Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
  • Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
  • Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
  • Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
  • Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
  • Ha recibido antibióticos aminoglucósidos dentro de los 3 días del inicio planificado de la terapia del estudio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Fase I dMMR y pMMR
Tratamiento de 2-4 grupos de 3 pacientes con 200 mg i.v. Pembrolizumab q3w y escalada de dosis de Ataluren para determinar la MTD de Ataluren. Estos pacientes pueden ser pMMR/dMMR CRC y dMMR EC.
Terapia combinada de ataluren y pembrolizumab
Experimental: RMMd Fase II
Pacientes con CRC o EC deficientes en la reparación del desajuste tratados con 200 mg i.v. pembrolizumab q3w y Ataluren en MTD.
Terapia combinada de ataluren y pembrolizumab
Experimental: RMMp fase II
Pacientes con CCR con capacidad de reparación de desajustes tratados con 200 mg i.v. pembrolizumab q3w y Ataluren en MTD.
Terapia combinada de ataluren y pembrolizumab

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia del Evento Adverso Emergente del tratamiento y la determinación de la dosis máxima tolerable de Ataluren.
Periodo de tiempo: Aumento de la dosis inicial de Ataluren para los primeros 12 pt en grupos de 3, lo que llevará aproximadamente 1 año. Todos los eventos adversos se informarán más al finalizar el estudio: se espera que sea después de 2 años
Caracterizar las toxicidades y los efectos secundarios de Ataluren cuando se combina con pembrolizumab en pacientes con pMMR CRC, dMMR mCRC y dMMR EC. Registrado en el formulario de eventos adversos y clasificando la gravedad de los eventos adversos de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos del NCI v3.0
Aumento de la dosis inicial de Ataluren para los primeros 12 pt en grupos de 3, lo que llevará aproximadamente 1 año. Todos los eventos adversos se informarán más al finalizar el estudio: se espera que sea después de 2 años
Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: 30 semanas
Medido por criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario
30 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario
Periodo de tiempo: 21 semanas y 30 semanas
irPFS
21 semanas y 30 semanas
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: finalización del estudio: se espera después de 2 años.
Sistema operativo
finalización del estudio: se espera después de 2 años.
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: a las 30 semanas
SLP no relacionada con el sistema inmunitario
a las 30 semanas
Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: finalización del estudio: se espera después de 2 años.
TRO
finalización del estudio: se espera después de 2 años.
Coincidencia de casos históricos
Periodo de tiempo: finalización del estudio: esperado después de 2 años
Controles emparejados de casos históricos del estudio MK-3475-016 (ClinicalTrials.gov Identificador NCT01876511) y el estudio MK-3475-177 (ClnicalTrials.gov Identificador NCT02563002). Emparejamiento de casos basado en la supervivencia general y la tasa de respuesta relacionada con el sistema inmunitario.
finalización del estudio: esperado después de 2 años

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Comparación de datos de secuenciación antes y después del tratamiento
Periodo de tiempo: finalización del estudio: se espera después de 4 años.
Mediciones de secuenciación de ARNm y ADN de sangre normal, tumor, tejido metastásico y pólipo: la medida de resultado será mutaciones en ADN y ARN.
finalización del estudio: se espera después de 4 años.
Identificación de biomarcadores de predicción
Periodo de tiempo: finalización del estudio: se espera después de 4 años.
Mediciones de biomarcadores de sangre normal: CEA y neoantígenos (péptidos)
finalización del estudio: se espera después de 4 años.
Activación de células T contra neoantígenos
Periodo de tiempo: finalización del estudio: se espera después de 4 años.
Ensayos Elispot de PBMC derivados de muestras de sangre de pacientes para verificar la producción de IFN-gamma después de la estimulación con péptidos
finalización del estudio: se espera después de 4 años.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Director de estudio: Punt, Prof., Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Investigador principal: Adriaan D Bins, MD PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de agosto de 2019

Finalización primaria (Anticipado)

1 de diciembre de 2022

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de agosto de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

25 de febrero de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de julio de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

10 de julio de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

9 de marzo de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de marzo de 2022

Última verificación

1 de marzo de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Cáncer colonrectal

Ensayos clínicos sobre Atalureno + Pembrolizumab

3
Suscribir