Estudio de Fase I del Compuesto 451238 y Radioterapia en Sarcoma de Tejidos Blandos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de tejidos blandos con al menos 2 metástasis no aptas para cura mediante tratamientos convencionales. Al menos una lesión debe ser adecuada para recibir radioterapia paliativa. El volumen tumoral objetivo de radiación debe estar entre el cuello y el diafragma en el tórax, tronco de una extremidad.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma de tejidos blandos.
• Edad ≥ 18 años.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Al menos un sitio de enfermedad accesible para biopsias centrales pre y postratamiento.
• Al menos dos sitios de enfermedad medible en TC.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1.
• Función de la médula ósea adecuada.
• Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Función hepática adecuada.
• Consentimiento informado voluntario por escrito.
• Los pacientes pueden haber recibido ≥ 1 o más líneas de terapias sistémicas. Mujeres con potencial de gestación (WOCBP) y parejas masculinas de WOCBP deben acordar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el consentimiento informado durante un período de 28 días antes de la administración de la primera dosis del compuesto 451238, a lo largo del tratamiento con el compuesto 451238 y durante al menos 60 días después del tratamiento. Las mujeres con potencial de gestación incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los primeros 2 años del inicio de la menopausia. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 72 horas antes del Día 1 del estudio según se define en la sección 7.3.7.
• Las mujeres con potencial de gestación incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los primeros 2 años del inicio de la menopausia. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 72 horas antes del Día 1 del estudio según se define en la sección 7.3.7. Ver CTFG Contraception Guidance 15.09.2015.
• Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con fines de reemplazo hormonal y a dosis ≤ 10 mg o 10 mg equivalentes de prednisona por día.
• La administración de esteroides a través de una ruta conocida por resultar en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o inhalación) es aceptable.
• Los pacientes con una contraindicación para la RMN (imagen estándar de cuidado solo para enfermedad de extremidades) pueden ingresar al estudio y tendrán evaluaciones RECIST 1.1 basadas en TC.
• En pacientes que tienen síntomas, cuando se evalúan usando CTCAE v.4.0, estos son solo de grado 0 o 1 de severidad.

Criterios de exclusión:

• Quimioterapia sistémica dentro de los 28 días previos a la entrada al estudio.
• Terapia sistémica previa.
• Pacientes que son curables mediante manejo multidisciplinario convencional.
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida del sistema nervioso central no son elegibles para la inscripción.
• Pacientes con enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Pacientes que han recibido radioterapia ≤ 4 semanas antes del Día 1 del estudio o que no se han recuperado adecuadamente de los efectos secundarios.
• Radioterapia previa dentro del área de tratamiento.
• Pacientes que tienen infecciones activas que requieren terapia.
• Pacientes con antecedentes de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), Hepatitis B o Hepatitis C. Prueba positiva para antígeno de superficie de VHB y/o ARN de VHC confirmatorio (si anticuerpo anti-VHC dio positivo).
• Pacientes que tienen un trastorno psiquiátrico conocido o abuso de sustancias que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Pacientes que recibieron tratamiento sistémico contra el cáncer antes de la primera dosis del fármaco del estudio dentro de los siguientes plazos:
• Pacientes que han recibido terapia biológica dentro de 4 semanas.
• Pacientes que se han sometido a cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa o un historial documentado de enfermedad o síndrome autoinmune que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitíligo o asma/atopía infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los pacientes que requieren esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo no por enfermedad autoinmune que esté estable con reemplazo hormonal no serán excluidos del estudio.
• Uso actual de medicación inmunosupresora, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (ej., inyección intraarticular); b. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; c. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (ej., premedicación para TC). xvi. Enfermedad autoinmune activa que podría deteriorarse. Los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieren tratamiento inmunosupresor son elegibles.
• Trasplante de órgano previo incluyendo trasplante alogénico de células madre.
• Colitis grave aguda o crónica actual, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando/lactando.
• Hipersensibilidad conocida al compuesto 451238.
• Pacientes con antecedentes de neumonitis no infecciosa que ha requerido un ciclo de esteroides orales o intravenosos para ayudar en la recuperación, o enfermedad pulmonar intersticial.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación Clase II de la Asociación de Corazón de Nueva York) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Los pacientes que requieren dosis de reemplazo de esteroides por encima de los requisitos fisiológicos se considerarán inelegibles para este estudio: permitido hasta 20 mg de hidrocortisona (o 5 mg de prednisolona) por la mañana y 10 mg de hidrocortisona (o 2.5 mg de prednisolona) por la noche.
• Pacientes con factores de riesgo para obstrucción intestinal o perforación intestinal (ejemplos incluyen pero no se limitan a antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, carcinomatosis abdominal).
• Pacientes que han recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Enfermedad maligna previa dentro de los últimos 5 años con excepción de carcinoma de células basales o escamosas de la piel o carcinoma cervical in situ.
• Toxicidad persistente relacionada con terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, alopecia, neuropatía sensorial Grado ≤ 2, u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador son aceptables. xxviii. Pacientes en medicación anticoagulante.
• Pacientes que tienen síntomas, que cuando se evalúan usando CTCAE v.4.0, son de severidad grado 2 o superior.