Badanie fazy I związku 451238 i radioterapii w mięsakach tkanek miękkich

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich z co najmniej 2 przerzutami, które nie nadają się do wyleczenia przy użyciu konwencjonalnych metod leczenia. Co najmniej jedna zmiana musi nadawać się do leczenia radioterapią paliatywną. Docelowa objętość guza do napromieniania musi znajdować się między szyją a przeponą w klatce piersiowej, tułowiu lub kończynie.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Co najmniej jedno miejsce dostępnej choroby do biopsji rdzeniowej przed i po leczeniu.
• Co najmniej dwa miejsca mierzalnej choroby w badaniu TK.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1.
• Prawidłowa funkcja szpiku kostnego.
• Prawidłowa funkcja nerek określona przez szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta.
• Prawidłowa funkcja wątroby.
• Pisemna, dobrowolna świadoma zgoda.
• Pacjenci mogli otrzymać ≥ 1 lub więcej linii terapii systemowych. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i męscy partnerzy WOCBP muszą zgodzić się na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody przez okres 28 dni przed podaniem pierwszej dawki związku 451238, przez cały okres leczenia związkiem 451238 i przez co najmniej 60 dni po leczeniu. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu pierwszych 2 lat od wystąpienia menopauzy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy ≤ 72 godziny przed Dniem 1 badania, zgodnie z definicją w sekcji 7.3.7.
• Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu pierwszych 2 lat od wystąpienia menopauzy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy ≤ 72 godziny przed Dniem 1 badania, zgodnie z definicją w sekcji 7.3.7. Patrz Wytyczne CTFG dotyczące antykoncepcji z 15.09.2015.
• Pacjenci wymagający hormonalnej suplementacji kortykosteroidami są kwalifikowani, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej suplementacji i w dawkach ≤ 10 mg lub równoważnika 10 mg prednizonu na dobę.
• Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (miejscową, donosową, dooczną lub wziewną).
• Pacjenci z przeciwwskazaniem do MRI (standardowego badania obrazowego tylko dla choroby kończyn) mogą zostać włączeni do badania i będą mieli oceny RECIST 1.1 oparte na TK.
• U pacjentów, którzy mają objawy, przy ocenie przy użyciu CTCAE w.4.0, są one tylko w stopniu 0 lub 1.

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia systemowa w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsza terapia systemowa.
• Pacjenci, którzy mogą być wyleczeni konwencjonalnym leczeniem wielodyscyplinarnym.
• Pacjenci ze znanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego nie kwalifikują się do rejestracji.
• Pacjenci z ciężką i/lub niekontrolowaną współistniejącą chorobą somatyczną, która zdaniem badacza może powodować niedopuszczalne ryzyko bezpieczeństwa lub wpływać na przestrzeganie protokołu.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię ≤ 4 tygodnie przed Dniem 1 badania lub którzy nie wyzdrowieli odpowiednio z działań niepożądanych.
• Wcześniejsza radioterapia w obszarze leczenia.
• Pacjenci, którzy mają aktywne infekcje wymagające leczenia.
• Pacjenci z historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Dodatni test na antygen powierzchniowy HBV i/lub potwierdzający RNA HCV (jeśli przeciwciało anty-HCV było dodatnie).
• Pacjenci, którzy mają znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali systemowe leczenie przeciwnowotworowe przed pierwszą dawką leku badawczego w następujących ramach czasowych:
• Pacjenci, którzy otrzymali terapię biologiczną w ciągu 4 tygodni.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leku badawczego.
• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną historią choroby autoimmunologicznej lub zespołu wymagającego systemowych steroidów lub leków immunosupresyjnych. Pacjenci z bielactwem lub wyleczoną astmą/atopią dziecięcą stanowiliby wyjątek od tej reguły. Pacjenci wymagający steroidów wziewnych lub miejscowych wstrzyknięć steroidów nie zostaną wykluczeni z badania. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy nie z powodu choroby autoimmunologicznej, która jest stabilna na hormonalnej terapii zastępczej, nie zostaną wykluczeni z badania.
• Aktualne stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących: a. steroidy donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcie steroidów (np. dostawowe); b. Systemowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnika; c. Steroidy jako premedykacja na reakcje nadwrażliwości (np. premedykacja przed badaniem TK). xvi. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może się pogorszyć. Pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą lub chorobami niedoczynności lub nadczynności tarczycy nie wymagającymi leczenia immunosupresyjnego są kwalifikowani.
• Wcześniejszy przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Aktualne ciężkie ostre lub przewlekłe zapalenie jelita grubego, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc, włóknienie płuc.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Znana nadwrażliwość na związek 451238.
• Pacjenci z historią nieinfekcyjnego zapalenia płuc, które wymagało kursu doustnych lub dożylnych steroidów w celu wspomagania powrotu do zdrowia, lub śródmiąższowej choroby płuc.
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: udar mózgu/niedokrwienie mózgu (< 6 miesięcy przed rejestracją), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed rejestracją), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (≥ klasy II według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego) lub poważna arytmia serca wymagająca leczenia.
• Pacjenci wymagający dawek steroidów zastępczych powyżej wymagań fizjologicznych będą uznawani za niekwalifikujących się do tego badania: dozwolone do 20 mg hydrokortyzonu (lub 5 mg prednizolonu) rano i 10 mg hydrokortyzonu (lub 2,5 mg prednizolonu) wieczorem.
• Pacjenci z czynnikami ryzyka niedrożności lub perforacji jelit (przykłady obejmują, ale nie ograniczają się do historii ostrego zapalenia uchyłków, ropnia wewnątrzbrzusznego, rakowatości otrzewnej).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
• Wcześniejsza choroba złośliwa w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE w. 4.03 stopień > 1); jednakże dopuszczalne są łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inne stopnie ≤ 2, które nie stanowią ryzyka bezpieczeństwa według oceny badacza. xxviii. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe.
• Pacjenci, którzy mają objawy, które przy ocenie przy użyciu CTCAE w.4.0, są w stopniu 2 lub wyższym.