Исследование фазы I: Соединение 451238 и лучевая терапия при саркоме мягких тканей

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь диагноз саркомы мягких тканей с как минимум 2 метастазами, не подходящими для излечения с помощью стандартных методов лечения. По крайней мере одно поражение должно быть пригодным для получения паллиативной лучевой терапии. Объём опухоли-мишени для облучения должен находиться между шеей и диафрагмой в грудной клетке, туловище или конечности.
• Гистологически подтверждённый диагноз саркомы мягких тканей.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
• Наличие как минимум одного доступного участка заболевания для проведения трепан-биопсии до и после лечения.
• Наличие как минимум двух участков измеримого заболевания на КТ.
• Индекс общего состояния ECOG ≤ 1.
• Адекватная функция костного мозга.
• Адекватная функция почек, определяемая расчётным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Адекватная функция печени.
• Добровольное информированное согласие в письменной форме.
• Пациенты могли получать ≥ 1 или более линий системной терапии. Женщины детородного возраста и мужчины-партнёры таких женщин должны согласиться использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции с момента подписания информированного согласия в течение 28 дней до введения первой дозы соединения 451238, на протяжении всего лечения соединением 451238 и как минимум в течение 60 дней после лечения. К женщинам детородного возраста относятся женщины в пременопаузе и женщины в течение первых 2 лет после наступления менопаузы. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность ≤ 72 часов до Дня 1 исследования, как определено в разделе 7.3.7.
• К женщинам детородного возраста относятся женщины в пременопаузе и женщины в течение первых 2 лет после наступления менопаузы. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность ≤ 72 часов до Дня 1 исследования, как определено в разделе 7.3.7. См. Руководство по контрацепции CTFG от 15.09.2015.
• Субъекты, требующие гормонозаместительной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды назначаются только с целью гормональной замены и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Применение стероидов через пути введения, известные как обеспечивающие минимальное системное воздействие (топическое, интраназальное, интраокулярное или ингаляционное), допустимо.
• Пациенты с противопоказанием к МРТ (стандартный метод визуализации только для заболеваний конечностей) могут быть включены в исследование и будут проходить оценку по RECIST 1.1 на основе КТ.
• У пациентов, имеющих симптомы, при оценке с использованием CTCAE v.4.0, они должны быть только степени тяжести 0 или 1.

Критерии исключения:

• Системная химиотерапия в течение 28 дней до включения в исследование.
• Предшествующая системная терапия.
• Пациенты, которые могут быть излечены с помощью стандартного междисциплинарного подхода.
• Пациенты с известным метастатическим поражением центральной нервной системы не подлежат включению.
• Пациенты с тяжёлым и/или неконтролируемым сопутствующим заболеванием, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемые риски для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• Пациенты, получившие лучевую терапию ≤ 4 недель до Дня 1 исследования, или у которых не произошло адекватного восстановления от побочных эффектов.
• Предшествующая лучевая терапия в зоне лечения.
• Пациенты с активными инфекциями, требующими терапии.
• Пациенты с историей ВИЧ, гепатита B или гепатита C. Положительный тест на поверхностный антиген HBV и/или подтверждающий тест на РНК HCV (если антитела к HCV дали положительный результат).
• Пациенты с известным психическим расстройством или расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, которое может помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Пациенты, получавшие системное противоопухолевое лечение до первой дозы исследуемого препарата в следующие временные рамки:
• Пациенты, получавшие биологическую терапию в течение 4 недель.
• Пациенты, перенёсшие серьёзную операцию ≤ 2 недель до начала приёма исследуемого препарата.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или документированной историей аутоиммунного заболевания или синдрома, требующих системного применения стероидов или иммунодепрессантов. Пациенты с витилиго или разрешившейся детской астмой/атопией являются исключением из этого правила. Пациенты, требующие ингаляционных стероидов или локальных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Пациенты с гипотиреозом неаутоиммунного происхождения, стабильным на заместительной гормональной терапии, не будут исключены из исследования.
• Текущее применение иммуносупрессивных препаратов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующих: a. интраназальные, ингаляционные, топические стероиды или локальные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции); b. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента; c. Стероиды в качестве премедикации для реакций гиперчувствительности (например, премедикация перед КТ). xvi. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или гипо- или гипертиреоидными заболеваниями, не требующими иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Текущий тяжёлый острый или хронический колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, лёгочный фиброз.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Известная гиперчувствительность к соединению 451238.
• Пациенты с историей неинфекционного пневмонита, который потребовал курса пероральных или внутривенных стероидов для восстановления, или интерстициального заболевания лёгких.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: цереброваскулярный инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ II класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьёзная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Пациенты, требующие заместительных доз стероидов выше физиологических потребностей, будут считаться непригодными для этого исследования: допустимо до 20 мг гидрокортизона (или 5 мг преднизолона) утром и 10 мг гидрокортизона (или 2,5 мг преднизолона) вечером.
• Пациенты с факторами риска кишечной непроходимости или перфорации кишечника (примеры включают, но не ограничиваются историей острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, карциноматоза брюшины).
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения.
• Предшествующее злокачественное заболевание в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
• Сохранение токсичности, связанной с предшествующей терапией (степень > 1 по NCI CTCAE v. 4.03); однако алопеция, сенсорная нейропатия степени ≤ 2 или другие токсичности степени ≤ 2, не представляющие, по мнению исследователя, риска для безопасности, допустимы. xxviii. Пациенты, принимающие антикоагулянты.
• Пациенты, у которых симптомы при оценке с использованием CTCAE v.4.0 имеют степень тяжести 2 или выше.