Fase I-onderzoek naar verbinding 451238 en radiotherapie bij wekedelensarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een diagnose hebben van wekedelensarcoom met ten minste 2 metastasen die niet geschikt zijn voor genezing met conventionele behandelingen. Ten minste één laesie moet geschikt zijn om palliatieve radiotherapie te ondergaan. Het bestralingstumorvolume moet zich bevinden tussen de nek en het middenrif in de thorax, de romp of een extremiteit.
• Histologisch bevestigde diagnose van wekedelensarcoom.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Levensverwachting van > 12 weken.
• Ten minste één plaats van toegankelijke ziekte voor pre- en postbehandeling core biopsies.
• Ten minste twee plaatsen van meetbare ziekte op CT.
• ECOG Performance Status van ≤ 1.
• Adequate beenmergfunctie.
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥ 30 mL/min volgens de Cockcroft-Gault formule.
• Adequate leverfunctie.
• Schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming.
• Patiënten kunnen ≥ 1 of meer lijnen systemische therapieën hebben ontvangen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannelijke partners van WOCBP moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden vanaf het geven van geïnformeerde toestemming gedurende een periode van 28 dagen vóór toediening van de eerste dosis van verbinding 451238, gedurende de behandeling met verbinding 451238 en gedurende ten minste 60 dagen na de behandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd omvatten premenopauzale vrouwen en vrouwen binnen de eerste 2 jaar na het begin van de menopauze. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben ≤ 72 uur vóór Dag 1 van de studie zoals gedefinieerd in sectie 7.3.7.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd omvatten premenopauzale vrouwen en vrouwen binnen de eerste 2 jaar na het begin van de menopauze. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben ≤ 72 uur vóór Dag 1 van de studie zoals gedefinieerd in sectie 7.3.7. Zie CTFG Contraceptierichtlijn 15.09.2015.
• Proefpersonen die hormonale vervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend voor hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalente prednison per dag.
• Toediening van steroïden via een route die bekend staat om minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intra-oculair of inhalatie) is acceptabel.
• Patiënten met een contra-indicatie voor MRI (standaard zorg beeldvorming alleen voor extremiteitziekte) kunnen worden opgenomen in de studie en zullen CT-gebaseerde RECIST 1.1-beoordelingen ondergaan.
• Bij patiënten die symptomen hebben, wanneer beoordeeld met CTCAE v.4.0, zijn deze alleen van ernst graad 0 of 1.

Exclusiecriteria:

• Systemische chemotherapie binnen 28 dagen vóór studie-inschrijving.
• Eerdere systemische therapie.
• Patiënten die geneesbaar zijn door conventioneel multidisciplinair management.
• Patiënten met bekende metastatische ziekte van het centrale zenuwstelsel komen niet in aanmerking voor inschrijving.
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische ziekte die volgens de onderzoeker onacceptabele veiligheidsrisico's zou kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol zou kunnen beïnvloeden.
• Patiënten die radiotherapie hebben ontvangen ≤ 4 weken vóór Dag 1 van de studie of die niet voldoende zijn hersteld van bijwerkingen.
• Eerdere radiotherapie binnen het behandelingsgebied.
• Patiënten die actieve infecties hebben die therapie vereisen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B of Hepatitis C. Positieve test voor HBV-oppervlakte-antigeen en/of bevestigende HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest).
• Patiënten met een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die de samenwerking met de vereisten van de studie zou belemmeren.
• Patiënten die systemische anti-kankerbehandeling hebben ontvangen vóór de eerste dosis van het studie medicijn binnen de volgende tijdsframes:
• Patiënten die biologische therapie hebben ontvangen binnen 4 weken.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken vóór start studie medicijn.
• Patiënten met actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of syndroom dat systemische steroïden of immunosuppressiva vereist. Patiënten met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zijn een uitzondering op deze regel. Patiënten die geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie niet door auto-immuunziekte die stabiel zijn op hormoonvervanging worden niet uitgesloten van de studie.
• Huidig gebruik van immunosuppressieve medicatie, BEHALVE voor het volgende: a. intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden, of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); b. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; c. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie). xvi. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, of hypo- of hyperthyreoïdieziekten die geen immunosuppressieve behandeling vereisen, komen in aanmerking.
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Huidige ernstige acute of chronische colitis, inflammatoire darmziekte, pneumonitis, longfibrose.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Bekende overgevoeligheid voor verbinding 451238.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis die een kuur met orale of intraveneuze steroïden vereiste om te herstellen, of interstitiële longziekte.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden vóór inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden vóór inschrijving), instabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), of ernstige hartritmestoornis die medicatie vereist.
• Patiënten die steroïdvervangingsdoses boven fysiologische behoeften nodig hebben, worden als niet in aanmerking komend voor deze studie beschouwd: toegestaan tot 20 mg hydrocortison (of 5 mg prednisolon) 's ochtends en 10 mg hydrocortison (of 2,5 mg prednisolon) 's avonds.
• Patiënten met risicofactoren voor darmobstructie of darmperforatie (voorbeelden omvatten maar zijn niet beperkt tot een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominal abces, abdominale carcinomatose).
• Patiënten die een levend vaccin hebben ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Eerdere kwaadaardige ziekte binnen de laatste 5 jaar met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ.
• Blijvende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie Graad ≤ 2, of andere Graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen volgens het oordeel van de onderzoeker zijn acceptabel. xxviii. Patiënten op antistollingsmedicatie.
• Patiënten die symptomen hebben, die wanneer beoordeeld met CTCAE v.4.0, van ernst graad 2 of hoger zijn.