Fase I-studie av forbindelse 451238 og strålebehandling ved bløtvevssarkom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en diagnose av mykvevssarkom med minst 2 metastaser som ikke er egnet for kur med konvensjonelle behandlinger. Minst én lesjon må være egnet til å motta palliativ stråleterapi. Strålingsmålvolumet for svulsten må være mellom nakken og mellomgulvet i brystkassen, kroppen av en ekstremitet.
• Histologisk bekreftet diagnose av mykvevssarkom.
• Alder ≥ 18 år.
• Forventet levetid > 12 uker.
• Minst ett område med tilgjengelig sykdom for pre- og postbehandlings kjernebiopsier.
• Minst to områder med målbare sykdom på CT.
• ECOG ytelsestatus ≤ 1.
• Tilstrekkelig beinmargsfunksjon.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininklarering ≥ 30 mL/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen.
• Tilstrekkelig leverfunksjon.
• Skriftlig, frivillig informert samtykke.
• Pasienter kan ha mottatt ≥ 1 eller flere linjer systemterapier. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) og mannlige partnere av WOCBP må samtykke til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder fra innvilgelse av informert samtykke i en periode på 28 dager før administrering av første dose av forbindelse 451238, gjennom hele behandlingen med forbindelse 451238 og i minst 60 dager etter behandling. Kvinner i fruktbar alder inkluderer premenopausale kvinner og kvinner innen de første 2 årene etter menopausen. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ graviditetstest ≤ 72 timer før dag 1 av studien som definert i avsnitt 7.3.7.
• Kvinner i fruktbar alder inkluderer premenopausale kvinner og kvinner innen de første 2 årene etter menopausen. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ graviditetstest ≤ 72 timer før dag 1 av studien som definert i avsnitt 7.3.7. Se CTFG prevensjonsveiledning 15.09.2015.
• Deltakere som krever hormonerstattende behandling med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene kun administreres for hormonerstattende formål og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednisolon per dag.
• Administrering av steroider via en rute kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær eller inhalasjon) er akseptabelt.
• Pasienter med kontraindikasjon mot MRI (standard bildeundersøkelse kun for ekstremitetssykdom) kan inkluderes i studien og vil ha CT-baserte RECIST 1.1-vurderinger.
• Hos pasienter som har symptomer, når vurdert ved bruk av CTCAE v.4.0, er disse kun av grad 0 eller 1 alvorlighetsgrad.

Eksklusjonskriterier:

• Systemisk kjemoterapi innen 28 dager før studiestart.
• Tidligere systemterapi.
• Pasienter som kan kureres med konvensjonell tverrfaglig behandling.
• Pasienter med kjent sentralnervesystem metastatisk sykdom er ikke kvalifisert for inkludering.
• Pasienter med alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom som etter forskerens vurdering kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller svekke samsvar med protokollen.
• Pasienter som har mottatt stråleterapi ≤ 4 uker før dag 1 av studien eller som ikke har kommet seg tilstrekkelig fra bivirkninger.
• Tidligere stråleterapi innen behandlingsområdet.
• Pasienter som har aktive infeksjoner som krever behandling.
• Pasienter med historikk for Human Immunodeficiency Virus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C. Positiv test for HBV overflateantigen og/eller bekreftende HCV RNA (hvis anti-HCV-antistoff testet positivt).
• Pasienter som har en kjent psykisk lidelse eller rusmiddelavhengighet som vil forstyrre samarbeidet med studiens krav.
• Pasienter som har mottatt systemisk kreftbehandling før første dose av studiemedikament innen følgende tidsrammer:
• Pasienter som har mottatt biologisk terapi innen 4 uker.
• Pasienter som har gjennomgått større kirurgi ≤ 2 uker før start av studiemedikament.
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller dokumentert historikk for autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med vitiligo eller oppløst barneastma/atopi vil være unntak fra denne regelen. Pasienter som krever inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose ikke fra autoimmun sykdom som er stabil på hormonerstattende behandling vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Nåværende bruk av immunsuppressiv medisin, UNNTATT følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider, eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedisinering). xvi. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, eller hypo- eller hyperthyreose som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Nåværende alvorlig akutt eller kronisk kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, pneumonitt, lungefibrose.
• Kvinner som er gravide eller ammer/gi bryst.
• Kjent overfølsomhet for forbindelse 451238.
• Pasienter med historikk for ikke-infeksiøs pneumonitt som har krevd en kur med orale eller intravenøse steroider for å hjelpe med bedring, eller interstitiell lungesykdom.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (≤ 6 måneder før inkludering), hjerteinfarkt (≤ 6 måneder før inkludering), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association klassifisering klasse II), eller alvorlig hjerterytmeforstyrrelse som krever medisinering.
• Pasienter som krever steroiderstattende doser over fysiologiske krav vil bli ansett som ikke kvalifisert for denne studien: tillatt opptil 20 mg hydrokortison (eller 5 mg prednisolon) om morgenen og 10 mg hydrokortison (eller 2,5 mg prednisolon) om kvelden.
• Pasienter med risikofaktorer for tarmobstruksjon eller tarmperforasjon (eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, historikk for akutt divertikulitt, intraabdominalt abscess, abdominal karcinomatose).
• Pasienter som har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikament.
• Tidligere ondartet sykdom innen de siste 5 år med unntak av basal eller spinocellulært karsinom i huden eller cervicalt karsinom in situ.
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); imidlertid, alopeci, sensorisk nevropati Grad ≤ 2, eller annen Grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på forskerens vurdering er akseptabelt. xxviii. Pasienter på antikoagulasjonsmedisin.
• Pasienter som har symptomer, som når vurdert ved bruk av CTCAE v.4.0, er av grad 2 alvorlighetsgrad eller høyere.