Fáze I studie sloučeniny 451238 a radioterapie u sarkomů měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít diagnózu sarkomu měkkých tkání s nejméně 2 metastázami nevhodnými k vyléčení konvenční léčbou. Nejméně jedna léze musí být vhodná k paliativní radioterapii. Cílový objem radiačního nádoru musí být mezi krkem a bránicí v hrudníku, trupu nebo končetině.
• Histologicky potvrzená diagnóza sarkomu měkkých tkání.
• Věk ≥ 18 let.
• Očekávaná délka života > 12 týdnů.
• Nejméně jedno místo přístupného onemocnění pro před- a po léčebné jádrové biopsie.
• Nejméně dvě místa měřitelného onemocnění na CT.
• ECOG Performance Status ≤ 1.
• Dostatečná funkce kostní dřeně.
• Dostatečná renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Dostatečná jaterní funkce.
• Písemný, dobrovolný informovaný souhlas.
• Pacienti mohli dostat ≥ 1 nebo více linií systémové terapie. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a mužští partneři WOCBP musí souhlasit s použitím 2 vysoce účinných metod antikoncepce od podání informovaného souhlasu po dobu 28 dnů před podáním první dávky sloučeniny 451238, po celou dobu léčby sloučeninou 451238 a nejméně 60 dnů po léčbě. Ženy v reprodukčním věku zahrnují premenopauzální ženy a ženy v prvních 2 letech od nástupu menopauzy. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ≤ 72 hodin před 1. dnem studie, jak je definováno v oddíle 7.3.7.
• Ženy v reprodukčním věku zahrnují premenopauzální ženy a ženy v prvních 2 letech od nástupu menopauzy. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ≤ 72 hodin před 1. dnem studie, jak je definováno v oddíle 7.3.7. Viz CTFG Doporučení pro antikoncepci 15.09.2015.
• Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.
• Podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (topické, intranazální, nitrooční nebo inhalační), je přijatelné.
• Pacienti s kontraindikací MRI (standardní zobrazovací metoda pouze pro onemocnění končetin) mohou být zařazeni do studie a budou mít hodnocení RECIST 1.1 na základě CT.
• U pacientů, kteří mají příznaky, při hodnocení pomocí CTCAE v.4.0, jsou tyto pouze stupně 0 nebo 1.

Kritéria pro vyloučení:

• Systémová chemoterapie do 28 dnů před vstupem do studie.
• Předchozí systémová léčba.
• Pacienti, kteří jsou vyléčitelní konvenčním multidisciplinárním přístupem.
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním centrálního nervového systému nejsou způsobilí k zařazení.
• Pacienti s těžkým a/nebo nekontrolovaným souběžným onemocněním, které podle názoru investigátora by mohlo způsobit nepřijatelné bezpečnostní riziko nebo ohrozit dodržování protokolu.
• Pacienti, kteří dostali radioterapii ≤ 4 týdny před 1. dnem studie nebo kteří se nedostatečně zotavili z vedlejších účinků.
• Předchozí radioterapie v oblasti léčby.
• Pacienti, kteří mají aktivní infekce vyžadující terapii.
• Pacienti s anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C. Pozitivní test na povrchový antigen HBV a/nebo potvrzující HCV RNA (pokud byl test na anti-HCV protilátky pozitivní).
• Pacienti, kteří mají známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu zneužívání návykových látek, která by narušila spolupráci s požadavky studie.
• Pacienti, kteří dostali systémovou protinádorovou léčbu před první dávkou studijního léku v následujících časových rámcích:
• Pacienti, kteří dostali biologickou terapii do 4 týdnů.
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci ≤ 2 týdny před zahájením studijního léku.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Pacienti s vitiligem nebo vyléčeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla. Pacienti, kteří vyžadují inhalační steroidy nebo lokální injekce steroidů, by nebyli ze studie vyloučeni. Pacienti s hypotyreózou ne z autoimunitního onemocnění, která je stabilní na hormonální substituci, nebudou ze studie vyloučeni.
• Aktuální užívání imunosupresivní medikace, KROMĚ následujícího: a. intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; c. Steroidy jako premedikace pro hypersenzitivní reakce (např. premedikace pro CT vyšetření). xvi. Aktivní autoimunitní onemocnění, které by se mohlo zhoršit. Pacienti s diabetem 1. typu, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreózními onemocněními nevyžadujícími imunosupresivní léčbu jsou způsobilí.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Aktuální těžká akutní nebo chronická kolitida, zánětlivé onemocnění střev, pneumonitida, plicní fibróza.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
• Známá hypersenzitivita na sloučeninu 451238.
• Pacienti s anamnézou neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala léčbu perorálními nebo intravenózními steroidy k podpoře uzdravení, nebo intersticiálního plicního onemocnění.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/iktus (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ New York Heart Association klasifikace třídy II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující medikaci.
• Pacienti vyžadující dávky steroidní substituce nad fyziologické požadavky budou považováni za nezpůsobilé pro tuto studii: povoleno až 20 mg hydrokortizonu (nebo 5 mg prednisolonu) ráno a 10 mg hydrokortizonu (nebo 2,5 mg prednisolonu) večer.
• Pacienti s rizikovými faktory pro střevní obstrukci nebo perforaci střeva (příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na anamnézu akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, abdominální karcinomatózy).
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Předchozí maligní onemocnění v posledních 5 letech s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); nicméně, alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiné stupně ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko podle posouzení investigátora jsou přijatelné. xxviii. Pacienti na antikoagulační medikaci.
• Pacienti, kteří mají příznaky, které při hodnocení pomocí CTCAE v.4.0, jsou stupně 2 nebo vyšší.