Étude de Phase I du Composé 451238 et de la Radiothérapie dans le Sarcome des Tissus Mous

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent avoir un diagnostic de sarcome des tissus mous avec au moins 2 métastases non adaptées à une guérison par les traitements conventionnels. Au moins une lésion doit être adaptée pour recevoir une radiothérapie palliative. Le volume tumoral cible de radiation doit être situé entre le cou et le diaphragme dans le thorax, le tronc ou un membre.
• Diagnostic confirmé histologiquement de sarcome des tissus mous.
• Âge ≥ 18 ans.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Au moins un site de maladie accessible pour des biopsies pré- et post-traitement.
• Au moins deux sites de maladie mesurable sur CT.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction de la moelle osseuse adéquate.
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
• Fonction hépatique adéquate.
• Consentement éclairé volontaire écrit.
• Les patients peuvent avoir reçu ≥ 1 ou plusieurs lignes de thérapies systémiques. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les partenaires masculins de WOCBP doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces dès la signature du consentement éclairé, pendant 28 jours avant l'administration de la première dose du composé 451238, tout au long du traitement avec le composé 451238 et pendant au moins 60 jours après le traitement. Les femmes en âge de procréer incluent les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 premières années suivant le début de la ménopause. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif ≤ 72 heures avant le jour 1 de l'étude tel que défini dans la section 7.3.7.
• Les femmes en âge de procréer incluent les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 premières années suivant le début de la ménopause. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif ≤ 72 heures avant le jour 1 de l'étude tel que défini dans la section 7.3.7. Voir les directives de contraception du CTFG du 15.09.2015.
• Les sujets nécessitant un traitement hormonal substitutif par corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de substitution hormonale et à des doses ≤ 10 mg ou équivalent de 10 mg de prednisone par jour.
• L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intra-oculaire ou inhalation) est acceptable.
• Les patients présentant une contre-indication à l'IRM (imagerie standard pour les maladies des membres uniquement) peuvent être inclus dans l'étude et auront des évaluations RECIST 1.1 basées sur le CT.
• Chez les patients qui présentent des symptômes, lorsqu'ils sont évalués à l'aide de CTCAE v.4.0, ceux-ci sont uniquement de grade 0 ou 1.

Critères d'exclusion :

• Chimiothérapie systémique dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude.
• Traitement systémique antérieur.
• Patients qui peuvent être guéris par une prise en charge multidisciplinaire conventionnelle.
• Les patients avec une maladie métastatique connue du système nerveux central ne sont pas éligibles à l'inclusion.
• Patients avec une maladie médicale concomitante sévère et/ou non contrôlée qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre la conformité au protocole.
• Patients qui ont reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines avant le jour 1 de l'étude ou qui ne se sont pas suffisamment rétablis des effets secondaires.
• Radiothérapie antérieure dans la zone de traitement.
• Patients qui ont des infections actives nécessitant un traitement.
• Patients avec des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C. Test positif pour l'antigène de surface du VHB et/ou ARN du VHC confirmatoire (si l'anticorps anti-VHC testé est positif).
• Patients qui ont des antécédents de troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
• Patients qui ont reçu un traitement anticancéreux systémique avant la première dose du médicament de l'étude dans les délais suivants :
• Patients qui ont reçu une thérapie biologique dans les 4 semaines.
• Patients qui ont subi une chirurgie majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament de l'étude.
• Patients avec une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients avec un vitiligo ou un asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les patients nécessitant des stéroïdes inhalés ou des injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients avec une hypothyroïdie non due à une maladie auto-immune, stable sous traitement hormonal substitutif, ne seront pas exclus de l'étude.
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour les suivants : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ; b. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication pour scanner). xvi. Maladie auto-immune active qui pourrait se détériorer. Les patients avec un diabète de type I, un vitiligo, un psoriasis ou des maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la transplantation de cellules souches allogéniques.
• Colite aiguë ou chronique sévère actuelle, maladie inflammatoire de l'intestin, pneumonite, fibrose pulmonaire.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Hypersensibilité connue au composé 451238.
• Patients avec des antécédents de pneumonite non infectieuse ayant nécessité un traitement par stéroïdes oraux ou intraveineux pour faciliter la récupération, ou maladie pulmonaire interstitielle.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/AVC (< 6 mois avant l'inclusion), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inclusion), angine instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classe II de la classification de la New York Heart Association), ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux.
• Les patients nécessitant des doses de substitution par stéroïdes supérieures aux besoins physiologiques seront considérés comme inéligibles pour cette étude : autorisé jusqu'à 20 mg d'hydrocortisone (ou 5 mg de prednisolone) le matin et 10 mg d'hydrocortisone (ou 2,5 mg de prednisolone) le soir.
• Patients avec des facteurs de risque d'obstruction intestinale ou de perforation intestinale (exemples incluent, mais ne sont pas limités à, des antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal, de carcinomatose abdominale).
• Patients qui ont reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'essai.
• Maladie maligne antérieure dans les 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
• Toxicite persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2, ou d'autres grades ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables. xxviii. Patients sous traitement anticoagulant.
• Patients qui présentent des symptômes qui, lorsqu'ils sont évalués à l'aide de CTCAE v.4.0, sont de grade 2 ou supérieur.