Fas I-studie av förening 451238 och strålbehandling vid mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha en diagnos av mjukdelssarkom med minst 2 metastaser som inte är lämpade för botande med konventionella behandlingar. Minst en lesion måste vara lämplig att få palliativ strålbehandling. Strålningens tumörvolym måste vara mellan nacken och diafragman i thorax, extremitetens stam.
• Histologiskt bekräftad diagnos av mjukdelssarkom.
• Ålder ≥ 18 år.
• Livsförväntning > 12 veckor.
• Minst en plats med tillgänglig sjukdom för pre- och postbehandlingskärnbiopsier.
• Minst två platser med mätbar sjukdom på CT.
• ECOG Prestationsstatus ≤ 1.
• Tillräcklig benmärgsfunktion.
• Tillräcklig njurfunktion definierad av en beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln.
• Tillräcklig leverfunktion.
• Skriftligt, frivilligt informerat samtycke.
• Patienter kan ha fått ≥ 1 eller flera linjer systemiska terapier. Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och manliga partners till WOCBP måste samtycka till att använda 2 mycket effektiva preventivmedel från att ge informerat samtycke under en period av 28 dagar före administrering av första dosen av förening 451238, under hela behandlingen med förening 451238 och i minst 60 dagar efter behandlingen. Kvinnor i barnafödande ålder inkluderar premenopausala kvinnor och kvinnor inom de första 2 åren efter menopausens början. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt graviditetstest ≤ 72 timmar före dag 1 av studien enligt definitionen i avsnitt 7.3.7.
• Kvinnor i barnafödande ålder inkluderar premenopausala kvinnor och kvinnor inom de första 2 åren efter menopausens början. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt graviditetstest ≤ 72 timmar före dag 1 av studien enligt definitionen i avsnitt 7.3.7. Se CTFG Preventivmedelsvägledning 15.09.2015.
• Försökspersoner som kräver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras för hormonersättning och i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednisolon per dag.
• Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, intraokulär eller inhalation) är acceptabel.
• Patienter med kontraindikation mot MRI (standardvårdens bildtagning endast för extremitetssjukdom) kan tas in i studien och kommer att ha CT-baserade RECIST 1.1-bedömningar.
• Hos patienter som har symptom, när de bedöms med CTCAE v.4.0, är dessa endast av grad 0 eller 1 i svårighetsgrad.

Exklusionskriterier:

• Systemisk kemoterapi inom 28 dagar före studieinträde.
• Tidigare systemisk terapi.
• Patienter som kan botas med konventionell multidisciplinär behandling.
• Patienter med känd centralnervös systemmetastatisk sjukdom är inte berättigade för inkludering.
• Patienter med svår och/eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredaren kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnad av protokollet.
• Patienter som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor före dag 1 av studien eller som inte har återhämtat sig tillräckligt från biverkningar.
• Tidigare strålbehandling inom behandlingsområdet.
• Patienter som har aktiva infektioner som kräver terapi.
• Patienter med en historia av Humant Immunbristvirus (HIV), Hepatit B eller Hepatit C. Positivt test för HBV ytantigen och/eller bekräftande HCV-RNA (om anti-HCV-antikropp testats positivt).
• Patienter som har en känd psykisk störning eller substansmissbruk som skulle störa samarbetet med försökets krav.
• Patienter som har fått systemisk anticancerbehandling före första dosen av studieläkemedlet inom följande tidsramar:
• Patienter som har fått biologisk terapi inom 4 veckor.
• Patienter som har genomgått större kirurgi ≤ 2 veckor före start av studieläkemedel.
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom eller syndrom som kräver systemiska steroider eller immunosuppressiva medel. Patienter med vitiligo eller löst barndomsastma/atopi skulle vara undantag från denna regel. Patienter som kräver inhalerade steroider eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos som inte är från autoimmun sjukdom och som är stabil på hormonersättning kommer inte att uteslutas från studien.
• Nuvarande användning av immunosuppressiv medicin, UTAN för följande: a. intranasala, inhalerade, topiska steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering). xvi. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoida sjukdomar som inte kräver immunosuppressiv behandling är berättigade.
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Nuvarande svår akut eller kronisk kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros.
• Kvinnor som är gravida eller ammar/amnings.
• Känd överkänslighet mot förening 451238.
• Patienter med en historia av icke-infektiös pneumonit som har krävt en kurs med oral eller intravenös steroider för att underlätta återhämtning, eller interstitiell lungsjukdom.
• Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebrovaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inkludering), hjärtinfarkt (< 6 månader före inkludering), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Klassificering Klass II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Patienter som kräver steroidersättningsdoser över fysiologiska krav kommer att anses obehöriga för denna studie: tillåtet upp till 20 mg hydrokortison (eller 5 mg prednisolon) på morgonen och 10 mg hydrokortison (eller 2,5 mg prednisolon) på kvällen.
• Patienter med riskfaktorer för tarmobstruktion eller tarmperforation (exempel inkluderar men är inte begränsade till historia av akut divertikulit, intraabdominell abscess, abdominal karcinomatos).
• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före första dosen av försöksbehandlingen.
• Tidigare malign sjukdom inom de senaste 5 åren med undantag av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden eller cervikal cancer in situ.
• Kvarstående toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); dock är alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2, eller annan Grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens bedömning acceptabelt. xxviii. Patienter på antikoagulationsmedicin.
• Patienter som har symptom, som när de bedöms med CTCAE v.4.0, är av grad 2 i svårighetsgrad eller högre.