Phase-I-Studie zu Verbindung 451238 und Strahlentherapie bei Weichteilsarkom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine Diagnose von Weichteilsarkom mit mindestens 2 Metastasen haben, die für eine Heilung mit konventionellen Behandlungen nicht geeignet sind. Mindestens eine Läsion muss für palliative Strahlentherapie geeignet sein. Das Strahlentumorzielvolumen muss zwischen Hals und Zwerchfell im Thorax, Rumpf einer Extremität liegen.
• Histologisch bestätigte Diagnose von Weichteilsarkom.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Lebenserwartung > 12 Wochen.
• Mindestens eine Stelle mit zugänglicher Erkrankung für Prä- und Post-Behandlungs-Stanzbiopsien.
• Mindestens zwei Stellen mit messbarer Erkrankung im CT
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1.
• Ausreichende Knochenmarkfunktion
• Ausreichende Nierenfunktion definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel.
• Ausreichende Leberfunktion.
• Schriftliche, freiwillige Einwilligung nach Aufklärung.
• Patienten können ≥ 1 oder mehr Linien systemischer Therapien erhalten haben. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und männliche Partner von WOCBP müssen sich einverstanden erklären, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden ab Erteilung der Einwilligung nach Aufklärung für einen Zeitraum von 28 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis von Verbindung 451238, während der Behandlung mit Verbindung 451238 und für mindestens 60 Tage nach der Behandlung zu verwenden. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen prämenopausale Frauen und Frauen innerhalb der ersten 2 Jahre nach Beginn der Menopause. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 72 Stunden vor Tag 1 der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben, wie in Abschnitt 7.3.7 definiert.
• Frauen im gebärfähigen Alter umfassen prämenopausale Frauen und Frauen innerhalb der ersten 2 Jahre nach Beginn der Menopause. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 72 Stunden vor Tag 1 der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben, wie in Abschnitt 7.3.7 definiert. Siehe CTFG-Empfehlungen zur Kontrazeption 15.09.2015.
• Probanden, die eine Hormonersatztherapie mit Kortikosteroiden benötigen, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatzes und in Dosen ≤ 10 mg oder 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag verabreicht werden
• Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, der bekanntermaßen zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.
• Patienten mit einer Kontraindikation für MRT (Standard-Bildgebung nur für Extremitätenerkrankungen) können in die Studie aufgenommen werden und erhalten CT-basierte RECIST 1.1-Bewertungen.
• Bei Patienten mit Symptomen sind diese bei Bewertung mit CTCAE v.4.0 nur von Schweregrad 0 oder 1.

Ausschlusskriterien:

• Systemische Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt.
• Vorherige systemische Therapie.
• Patienten, die durch konventionelles multidisziplinäres Management heilbar sind.
• Patienten mit bekannter zentralnervöser metastatischer Erkrankung sind für die Aufnahme nicht geeignet.
• Patienten mit schwerer und/oder unkontrollierter Begleiterkrankung, die nach Meinung des Prüfers inakzeptable Sicherheitsrisiken verursachen oder die Protokoll-Compliance beeinträchtigen könnte.
• Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Tag 1 der Studie eine Strahlentherapie erhalten haben oder die sich nicht ausreichend von Nebenwirkungen erholt haben.
• Vorherige Strahlentherapie im Behandlungsgebiet.
• Patienten mit aktiven Infektionen, die eine Therapie erfordern.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (falls Anti-HCV-Antikörper positiv getestet).
• Patienten mit einer bekannten psychiatrischen Störung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
• Patienten, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb der folgenden Zeiträume eine systemische Antikrebstherapie erhalten haben:
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen eine biologische Therapie erhalten haben.
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments einen größeren chirurgischen Eingriff durchgeführt haben
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder dokumentierter Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungener kindlicher Asthma/Atopie wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die inhalative Steroide oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Hypothyreose nicht aufgrund von Autoimmunerkrankung, die stabil auf Hormonersatztherapie sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Aktuelle Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten, AUSGENOMMEN folgende: a. intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z.B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation). xvi. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern könnte. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreoseerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind teilnahmeberechtigt.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Aktuelle schwere akute oder chronische Kolitis, entzündliche Darmerkrankung, Pneumonitis, Lungenfibrose.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Verbindung 451238.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis, die einen Kurs oraler oder intravenöser Steroide zur Unterstützung der Genesung erfordert hat, oder interstitieller Lungenerkrankung.
• Klinisch signifikante (d.h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor Einschluss), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Einschluss), instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifikation Klasse II) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörung, die Medikation erfordert.
• Patienten, die Steroidersatzdosen über den physiologischen Bedarf hinaus benötigen, werden für diese Studie als nicht teilnahmeberechtigt angesehen: erlaubt bis zu 20 mg Hydrocortison (oder 5 mg Prednisolon) morgens und 10 mg Hydrocortison (oder 2,5 mg Prednisolon) abends.
• Patienten mit Risikofaktoren für Darmverschluss oder Darmperforation (Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, intra-abdominalem Abszess, abdominaler Karzinomatose).
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Vorherige maligne Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder zervikales Karzinom in situ.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit vorheriger Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); jedoch sind Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere Grade ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen, akzeptabel. xxviii. Patienten unter Antikoagulationsmedikation.
• Patienten, die Symptome haben, die bei Bewertung mit CTCAE v.4.0 von Schweregrad 2 oder höher sind.