I. fázisú vizsgálat a 451238 vegyület és a sugárkezelés alkalmazásáról lágyrész-szarkómában

Bevonási kritériumok:

• A betegeknek lágyrész-szarkómával kell rendelkezniük, legalább 2 áttéttel, amelyek nem alkalmasak hagyományos kezeléssel történő gyógyításra. Legalább egy áttétnek palliatív sugárkezelésre alkalmasnak kell lennie. A sugárterápiás célterületnek a nyaktól a rekeszig terjedő torzóban, a törzsben vagy egy végtag törzsében kell elhelyezkednie.
• Hisztológiával igazolt lágyrész-szarkóma diagnózis.
• Életkor ≥ 18 év.
• Várható élettartam > 12 hét.
• Legalább egy, kezelés előtt és után hozzáférhető betegségi helyszín biopsziára alkalmas.
• Legalább két, CT-n mérhető betegségi helyszín.
• ECOG teljesítményállapot ≤ 1.
• Megfelelő csontvelő-funkció.
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a Cockcroft-Gault formula szerint ≥ 30 mL/perc becsült kreatinin-clearance határoz meg.
• Megfelelő májfunkció.
• Írásos, önkéntes tájékoztatott beleegyezés.
• A betegek kaphattak ≥ 1 vagy több rendszeres terápiát. A gyermekvállalásra képes nők (WOCBP) és a WOCBP férfi partnerei bele kell egyezzenek 2 nagyon hatékony fogamzásgátló módszer használatába a tájékoztatott beleegyezés adásától kezdve, a 451238 vegyület első adagjának beadása előtti 28 napos időszakban, a 451238 vegyülettel történő kezelés alatt és a kezelés után legalább 60 napig. A gyermekvállalásra képes nők közé tartoznak a premenopauszás nők és a menopauza kezdetétől számított első 2 évben lévő nők. A gyermekvállalásra képes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük ≤ 72 órával a vizsgálat 1. napja előtt, ahogyan azt a 7.3.7. szakaszban meghatározták.
• A gyermekvállalásra képes nők közé tartoznak a premenopauszás nők és a menopauza kezdetétől számított első 2 évben lévő nők. A gyermekvállalásra képes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük ≤ 72 órával a vizsgálat 1. napja előtt, ahogyan azt a 7.3.7. szakaszban meghatározták. Lásd a CTFG fogamzásgátlási útmutatóját 2015.09.15.
• A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlást igénylő alanyok jogosultak, ha a szteroidokat kizárólag hormonpótlás céljából és ≤ 10 mg vagy 10 mg prednizonekvivalens napi dózisban adják be.
• A minimális szisztémás expozíciót eredményező úton történő szteroid beadás (lokális, orrspray, szemcsepp vagy inhaláció) elfogadható.
• A vizsgálatba bevonhatók azok a betegek, akiknek ellenjavallata van az MRI-vizsgálatra (csak a végtagi betegségek szokásos képalkotó vizsgálata esetén), és CT-alapú RECIST 1.1 értékelést kapnak.
• Azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak, ezek a CTCAE v.4.0 szerinti értékeléskor csak 0. vagy 1. fokozatú súlyosságúak.

Kizárási kritériumok:

• Rendszeres kemoterápia a vizsgálatba való belépést megelőző 28 napon belül.
• Korábbi rendszeres terápia.
• A betegek, akik hagyományos multidiszciplináris kezeléssel gyógyíthatók.
• A központi idegrendszeri áttétes betegséggel rendelkező betegek nem jogosultak a bevonásra.
• A súlyos és/vagy kontrollálatlan egyidejű orvosi betegséggel rendelkező betegek, akikről a kutató véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene vagy veszélyeztetné a protokoll betartását.
• A vizsgálat 1. napja előtt ≤ 4 héten belül sugárkezelést kapott betegek, vagy akik nem épültek fel megfelelően a mellékhatásokból.
• Korábbi sugárkezelés a kezelési területen belül.
• Aktív fertőzéssel rendelkező betegek, akiknek terápiára van szükségük.
• Betegek, akiknek előzménye van HIV-fertőzésben, hepatitis B-ben vagy hepatitis C-ben. Pozitív HBV felületi antigén teszt és/vagy megerősítő HCV RNS teszt (ha az anti-HCV antitest teszt pozitív volt).
• Betegek, akiknek ismert pszichiátriai vagy szerfogyasztási zavara van, ami zavarná az együttműködést a vizsgálat követelményeivel.
• Betegek, akik a vizsgálati szer első adagját megelőzően a következő időkeretekben kaptak rendszeres rákellenes kezelést:
• Betegek, akik 4 héten belül biológiai terápiát kaptak.
• Betegek, akik fő műtéten estek át ≤ 2 héttel a vizsgálati szer kezdése előtt.
• Aktív autoimmun betegséggel rendelkező betegek, vagy dokumentált autoimmun betegség vagy szindróma előzménnyel, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. A vitiligóval vagy gyermekkori asztmával/atópiával rendelkező betegek kivételt képeznek e szabály alól. Az inhalált szteroidokat vagy lokális szteroid injekciókat igénylő betegeket nem zárják ki a vizsgálatból. A nem autoimmun eredetű, stabil hormontérítéssel kezelt hypothyreosisban szenvedő betegeket nem zárják ki a vizsgálatból.
• Jelenlegi immunszuppresszív gyógyszerhasználat, KIVÉVE a következőket: a. orrspray, inhalált, lokális szteroidok vagy lokális szteroid injekció (pl. ízületi injekció); b. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizonekvivalensben; c. Szteroidok premedikációként túlérzékenységi reakciók esetén (pl. CT-vizsgálat előtti premedikáció). xvi. Aktív autoimmun betegség, amely romolhat. Az I. típusú cukorbetegséggel, vitiligóval, pszoriázissal vagy hypo- vagy hyperthyreosis betegséggel rendelkező betegek, akiknek nincs szükségük immunszuppresszív kezelésre, jogosultak.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Jelenlegi súlyos akut vagy krónikus colitis, gyulladásos bélbetegség, pneumonitis, tüdőfibrózis.
• Terhes vagy szoptató/emlőtápláló nők.
• Ismert túlérzékenység a 451238 vegyületre.
• Betegek, akiknek előzménye van nem fertőző eredetű pneumonitisben, amely orális vagy intravénás szteroidok sorát igényelte a felépüléshez, vagy intersticiális tüdőbetegségben.
• Klinikailag jelentős (azaz aktív) cardiovascularis betegség: agyvérzés/ stroke (< 6 hónappal a bevonás előtt), szívizominfarktus (< 6 hónappal a bevonás előtt), instabil angina pectoris, congestív szívelégtelenség (≥ New York Heart Association osztályozás II. osztály), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• A fiziológiás igények feletti szteroidpótló dózist igénylő betegeket nem fogadják el a vizsgálatba: megengedett legfeljebb 20 mg hidrokortizon (vagy 5 mg prednizolon) reggel és 10 mg hidrokortizon (vagy 2,5 mg prednizolon) este.
• Betegek, akiknél fennáll a bélobstrukció vagy bélperforáció kockázata (példák közé tartoznak, de nem korlátozódnak: akut diverticulitis előzmény, intraabdominalis abscesszus, hasi carcinomatosis).
• Betegek, akik élő oltóanyagot kaptak a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
• Előző rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak carcinoma in situ-t.
• Korábbi terápiához kapcsolódó perzisztáló toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 fokozat > 1); azonban a hajhullás, ≤ 2. fokozatú szenzoros neuropathia vagy más ≤ 2. fokozatú toxicitás, amely a kutató ítélete szerint nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható. xxviii. Antikoaguláns gyógyszert szedő betegek.
• Betegek, akiknek tünetei vannak, amelyek a CTCAE v.4.0 szerinti értékeléskor 2. fokozatú súlyosságúak vagy annál súlyosabbak.