Estudo de Fase I do Composto 451238 e Radioterapia no Sarcoma de Partes Moles

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter um diagnóstico de sarcoma dos tecidos moles com pelo menos 2 metástases não adequadas para cura através de tratamentos convencionais. Pelo menos uma lesão deve ser adequada para receber radioterapia paliativa. O volume tumoral alvo de radiação deve estar entre o pescoço e o diafragma no tórax, tronco de um membro.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de sarcoma dos tecidos moles.
• Idade ≥ 18 anos.
• Esperança de vida > 12 semanas.
• Pelo menos um local de doença acessível para biópsias por agulha grossa pré e pós-tratamento.
• Pelo menos dois locais de doença mensurável na TC.
• Estado de Performance ECOG de ≤ 1.
• Função da medula óssea adequada.
• Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.
• Função hepática adequada.
• Consentimento informado voluntário por escrito.
• Os doentes podem ter recebido ≥ 1 ou mais linhas de terapias sistémicas. Mulheres em idade fértil (WOCBP) e parceiros masculinos de WOCBP devem concordar em utilizar 2 métodos altamente eficazes de contraceção desde a assinatura do consentimento informado, por um período de 28 dias antes da administração da primeira dose do composto 451238, durante todo o tratamento com o composto 451238 e por pelo menos 60 dias após o tratamento. Mulheres em idade fértil incluem mulheres pré-menopáusicas e mulheres nos primeiros 2 anos após o início da menopausa. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 72 horas antes do Dia 1 do estudo, conforme definido na secção 7.3.7.
• Mulheres em idade fértil incluem mulheres pré-menopáusicas e mulheres nos primeiros 2 anos após o início da menopausa. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 72 horas antes do Dia 1 do estudo, conforme definido na secção 7.3.7. Ver CTFG Contraception Guidance 15.09.2015.
• Sujeitos que necessitem de reposição hormonal com corticosteroides são elegíveis se os esteroides forem administrados apenas para o propósito de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou equivalente a 10 mg de prednisona por dia.
• A administração de esteroides por uma via conhecida por resultar numa exposição sistémica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou por inalação) é aceitável.
• Doentes com contraindicação para RM (imagiologia padrão apenas para doença de membros) podem ser incluídos no estudo e terão avaliações RECIST 1.1 baseadas em TC.
• Em doentes que apresentem sintomas, quando avaliados usando CTCAE v.4.0, estes são apenas de gravidade grau 0 ou 1.

Critérios de Exclusão:

• Quimioterapia sistémica nos 28 dias anteriores à entrada no estudo.
• Terapia sistémica prévia.
• Doentes que sejam curáveis através de gestão multidisciplinar convencional.
• Doentes com doença metastática conhecida do sistema nervoso central são inelegíveis para inscrição.
• Doentes com doença médica concomitante grave e/ou descontrolada que, na opinião do investigador, possa causar riscos de segurança inaceitáveis ou comprometer a conformidade com o protocolo.
• Doentes que tenham recebido radioterapia ≤ 4 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não tenham recuperado adequadamente dos efeitos secundários.
• Radioterapia prévia na área de tratamento.
• Doentes que tenham infeções ativas que requeiram terapia.
• Doentes com historial de Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), Hepatite B ou Hepatite C. Teste positivo para antigénio de superfície do VHB e/ou RNA confirmatório do VHC (se o teste de anticorpos anti-VHC for positivo).
• Doentes que tenham um distúrbio psiquiátrico conhecido ou abuso de substâncias que interfira com a cooperação com os requisitos do ensaio.
• Doentes que receberam tratamento sistémico anti-cancerígeno antes da primeira dose do fármaco do estudo dentro dos seguintes períodos:
• Doentes que receberam terapia biológica nas últimas 4 semanas.
• Doentes que tenham sido submetidos a cirurgia major ≤ 2 semanas antes do início do fármaco do estudo.
• Doentes com doença autoimune ativa ou um historial documentado de doença ou síndrome autoimune que requeira esteroides sistémicos ou agentes imunossupressores. Doentes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam exceção a esta regra. Doentes que requeiram esteroides inalados ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Doentes com hipotiroidismo não devido a doença autoimune que esteja estável em terapia de reposição hormonal não serão excluídos do estudo.
• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte: a. esteroides intranasais, inalados, tópicos ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistémicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para TAC). xvi. Doença autoimune ativa que possa deteriorar. Doentes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo- ou hipertiroidianas que não requeiram tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Transplante de órgão prévio, incluindo transplante de células estaminais alogénico.
• Colite aguda ou crónica grave atual, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Hipersensibilidade conhecida ao composto 451238.
• Doentes com historial de pneumonite não infeciosa que tenha requerido um ciclo de esteroides orais ou intravenosos para auxiliar na recuperação, ou doença pulmonar intersticial.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes da inscrição), enfarte do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação da Associação Cardíaca de Nova Iorque Classe II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
• Doentes que requeiram doses de reposição de esteroides acima das necessidades fisiológicas serão considerados inelegíveis para este estudo: permitido até 20 mg de hidrocortisona (ou 5 mg de prednisolona) de manhã e 10 mg de hidrocortisona (ou 2,5 mg de prednisolona) à noite.
• Doentes com fatores de risco para obstrução intestinal ou perfuração intestinal (exemplos incluem, mas não se limitam a, historial de diverticulite aguda, abcesso intra-abdominal, carcinomatose abdominal).
• Doentes que tenham recebido uma vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento do ensaio.
• Doença maligna prévia nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ.
• Toxicidade persistente relacionada com terapia prévia (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2, ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis. xxviii. Doentes em medicação anticoagulante.
• Doentes que tenham sintomas que, quando avaliados usando CTCAE v.4.0, sejam de gravidade grau 2 ou superior.