Un estudio aleatorizado de fase II sobre la optimización de la inmunoterapia en el carcinoma escamoso de cabeza y cuello (OPTIM)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, incluida la participación en investigación traslacional y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
2. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
3. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) o seno nasal recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente no susceptible de terapias locales
4. Disponibilidad de tejido tumoral de biopsia para la determinación del estado de PD-L1 y VPH de acuerdo con la siguiente clasificación de prioridad: i) biopsia reciente (≤3 meses) sin terapia intermedia; ii) cualquier biopsia reciente (≤3 meses); iii) cualquier tejido tumoral de archivo (> 3 meses de antigüedad) [La biopsia debe ser una biopsia por escisión, incisión o núcleo. No se permite la aspiración con aguja fina.]
5. Progresión o recurrencia durante o después de la quimioterapia paliativa basada en platino para la enfermedad recidivante o metastásica O Progresión dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la radioquimioterapia definitiva con platino para la enfermedad localmente avanzada
6. Al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1
7. Estado funcional ECOG 0-1
8. Finalización de la terapia local para metástasis cerebrales con suspensión de esteroides antes del inicio del tratamiento del estudio

9. Hemograma adecuado, enzimas hepáticas y función renal.

   • recuento de neutrófilos > 1,5 x 10^6/mL
   • recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 por mm³)
   • hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 y PTT ≤ 1,5 x límite inferior durante los últimos 7 días antes del tratamiento
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (5 veces el límite inferior en caso de metástasis hepáticas)
   • bilirrubina < 1,5 x LSN
   • creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. [WOCBP debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de nivolumab.] Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) no requieren anticoncepción.
12. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. [A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de hasta 7 meses después de la última dosis de IMP.] Los hombres que no están en edad fértil (es decir, quirúrgicamente estériles o azoospérmicos) no no requiere anticoncepción
13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma de nasofaringe o carcinoma de glándulas salivales
2. Esperanza de vida inferior a 3 meses.

3. Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidos, entre otros:

   1. Cirugía menor ≤ 24 horas antes de la primera dosis de monoterapia con nivolumab
   2. Tratamiento contra el cáncer durante los últimos 30 días antes del inicio de la monoterapia con nivolumab, incluida la terapia sistémica o cirugía mayor [la radioterapia paliativa debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio de la monoterapia con nivolumab]
   3. Infección activa conocida por VHB, VHC o VIH
   4. Tuberculosis activa
   5. Cualquier otra infección activa que requiera tratamiento sistémico
   6. Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido (incluido el trasplante de células madre hematopoyéticas)
   7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de monoterapia con nivolumab o aleatorización.
   8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses antes de la inscripción o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio. La psoriasis que no requiere tratamiento no está excluida del estudio.
   9. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de monoterapia con nivolumab o durante el tratamiento del estudio.
   10. Otras neoplasias malignas activas que requieren tratamiento
   11. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa o sintomática en (incl. infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
   12. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el SNC

   Las excepciones son: Sujetos que hayan completado la terapia local y que cumplan con los dos criterios siguientes:

   • son asintomáticos y
   • no tiene necesidad de esteroides 6 semanas antes del inicio de la monoterapia con nivolumab. La detección con imágenes del SNC (CT o MRI) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC
4. Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
5. Tiene hipersensibilidad conocida a nivolumab o ipilimumab o docetaxel o cualquiera de los componentes de los productos.
6. Cualquier otro tratamiento eficaz contra el cáncer, excepto el tratamiento especificado en el protocolo al comienzo del estudio.
7. El paciente ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. [Los sujetos con alopecia de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.]
8. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos/femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año). [Los métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesarios intrauterinos (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja].
9. Terapia previa con una proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligando de muerte celular antiprogramada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral [TNFR]), o anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a los linfocitos T co- vías de estimulación o puntos de control)
10. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 vidas medias de medicamentos de prueba utilizados anteriormente, lo que sea más largo
11. Tratamiento previo en el presente estudio (no incluye el fracaso de la detección) [El criterio no es aplicable durante la reevaluación de la elegibilidad para la aleatorización].
12. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.
13. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].