Um Estudo Randomizado de Fase II sobre a Otimização da Imunoterapia no Carcinoma Escamoso da Cabeça e Pescoço (OPTIM)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito, incluindo participação em pesquisa translacional e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Carcinoma escamoso recorrente ou metastático confirmado histológica ou citologicamente da cabeça e pescoço (HNSCC) ou seio nasal não passível de terapias locais
4. Disponibilidade de tecido tumoral de biópsia para determinação de PD-L1 e estado de HPV de acordo com a seguinte classificação de prioridade: i) biópsia recente (≤3 meses de idade) sem intervenção terapêutica; ii) qualquer biópsia recente (≤3 meses); iii) qualquer tecido tumoral de arquivo (> 3 meses de idade) [A biópsia deve ser excisional, incisional ou core biópsia. Aspiração com agulha fina não é permitida.]
5. Progressão ou recorrência durante ou após quimioterapia paliativa à base de platina para doença recidivante ou metastática OU Progressão dentro de 6 meses após a conclusão da radioquimioterapia definitiva contendo platina para doença localmente avançada
6. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1
7. Status de desempenho ECOG 0-1
8. Conclusão da terapia local para metástases cerebrais com descontinuação de esteróides antes do início do tratamento do estudo

9. Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados

   • contagem de neutrófilos > 1,5 x 10^6/mL
   • contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm³)
   • hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 e PTT ≤ 1,5 x limite inferior durante os últimos 7 dias antes da terapia
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x limite superior institucional do normal (5 x limite inferior em caso de metástases hepáticas)
   • bilirrubina < 1,5 x LSN
   • creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min
10. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. [WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose de nivolumab.] As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) não precisam de contracepção.
12. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. [Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de até 7 meses após a última dose de IMP.] Homens que não têm potencial para engravidar (isto é, cirurgicamente estéreis ou azoospérmicos) devem não requer contracepção
13. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma de nasofaringe ou carcinoma de glândulas salivares
2. Esperança de vida inferior a 3 meses

3. Qualquer condição ou comorbidade que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, incluindo, entre outros:

   1. Cirurgia menor ≤ 24 horas antes da primeira dose de monoterapia com nivolumabe
   2. Tratamento anticancerígeno durante os últimos 30 dias antes do início da monoterapia com nivolumab, incluindo terapia sistêmica ou cirurgia de grande porte [a radioterapia paliativa deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início da monoterapia com nivolumab]
   3. Infecção ativa conhecida por HBV, HCV ou HIV
   4. tuberculose ativa
   5. Qualquer outra infecção ativa que requeira terapia sistêmica
   6. Histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido (incluindo transplante de células-tronco hematopoiéticas)
   7. Diagnóstico de imunodeficiência ou paciente recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de monoterapia com nivolumab ou randomização.
   8. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses antes da inscrição ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo, hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo I ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo. A psoríase que não requer tratamento não é excluída do estudo.
   9. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose de monoterapia com nivolumab ou durante o tratamento do estudo.
   10. Outra malignidade ativa que requer tratamento
   11. Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente significativa ou sintomática em (incl. infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) dentro de 6 meses antes da inscrição
   12. História ou evidência clínica de metástases no SNC

   As exceções são: Indivíduos que concluíram a terapia local e que atendem a ambos os critérios a seguir:

   • são assintomáticos e
   • não têm necessidade de esteróides 6 semanas antes do início da monoterapia com nivolumab. A triagem com imagem do SNC (TC ou RM) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases do SNC
4. Medicação conhecida por interferir com qualquer um dos agentes aplicados no estudo.
5. Tem hipersensibilidade conhecida ao nivolumab ou ipilimumab ou docetaxel ou qualquer um dos constituintes dos produtos.
6. Qualquer outro tratamento eficaz contra o câncer, exceto o tratamento especificado no protocolo no início do estudo.
7. O paciente teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. [Indivíduos com alopecia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.]
8. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino/feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano). [Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são: implantes, contraceptivos injetáveis, contraceptivos orais combinados, pessars intra-uterinos (somente dispositivos hormonais), abstinência sexual ou vasectomia do parceiro].
9. Terapia prévia com uma proteína de morte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligante 4-1BB, um membro da família do Receptor do Fator de Necrose Tumoral [TNFR]), ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T vias de estimulação ou ponto de verificação)
10. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias antes da inclusão ou 7 meias-vidas do medicamento experimental usado anteriormente, o que for mais longo
11. Tratamento anterior no presente estudo (não inclui falha na triagem) [Critério não aplicável durante a reavaliação da elegibilidade para randomização].
12. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.
13. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].