Рандомизированное исследование фазы II по оптимизации иммунотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи (OPTIM)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, включая участие в трансляционных исследованиях и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования
3. Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) или носовых пазух, не поддающийся местной терапии
4. Доступность опухолевой ткани из биопсии для определения статуса PD-L1 и ВПЧ в соответствии со следующим приоритетом: i) недавняя биопсия (≤3 месяцев) без промежуточной терапии; ii) любая недавняя биопсия (возраст ≤3 месяцев); iii) любая архивная опухолевая ткань (старше 3 месяцев) [Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или толстой. Тонкоигольная аспирация не допускается.]
5. Прогрессирование или рецидив во время или после паллиативной химиотерапии на основе платины при рецидиве или метастатическом заболевании ИЛИ Прогрессирование в течение 6 месяцев после завершения радикальной радиохимиотерапии на основе платины при местно-распространенном заболевании
6. По крайней мере 1 измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1
7. Статус производительности ECOG 0-1
8. Завершение местной терапии метастазов в головной мозг с отменой стероидов до начала исследуемого лечения.

9. Адекватный анализ крови, ферменты печени и функция почек

   • количество нейтрофилов > 1,5 x 10^6/мл
   • количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм³)
   • гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 1,5 x нижний предел в течение последних 7 дней до терапии
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 3 x верхняя граница нормы учреждения (5 x нижняя граница в случае метастазов в печень)
   • билирубин < 1,5 х ВГН
   • креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
11. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. [WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы ниволумаба.] Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), контрацепция не требуется.
12. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. [Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение периода до 7 месяцев после последней дозы ИЛП]. не требуют контрацепции
13. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Рак носоглотки или рак слюнных желез
2. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев

3. Любое состояние или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, включая, помимо прочего:

   1. Малая хирургия ≤ 24 часов до первой дозы монотерапии ниволумабом
   2. Противораковое лечение в течение последних 30 дней до начала монотерапии ниволумабом, включая системную терапию или обширное хирургическое вмешательство [паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 2 недели до начала монотерапии ниволумабом]
   3. Известная активная инфекция HBV, HCV или ВИЧ
   4. Активный туберкулез
   5. Любая другая активная инфекция, требующая системной терапии.
   6. История аллогенной трансплантации тканей/солидных органов (включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)
   7. Диагноз иммунодефицита или пациент получает хроническую системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы ниволумаба-монотерапии или рандомизации.
   8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев до регистрации, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго, гипотиреозом, сахарным диабетом I типа или разрешенной детской астмой/атопией являются исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования. Из исследования не исключается псориаз, не требующий лечения.
   9. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы монотерапии ниволумабом или во время исследуемого лечения.
   10. Другое активное злокачественное новообразование, требующее лечения
   11. Клинически значимое или симптоматическое сердечно-сосудистое/цереброваскулярное заболевание (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия) в течение 6 месяцев до включения в исследование
   12. Анамнез или клинические признаки метастазов в ЦНС

   Исключениями являются: Субъекты, прошедшие местную терапию и соответствующие обоим из следующих критериев:

   • протекают бессимптомно и
   • отсутствие потребности в стероидах за 6 недель до начала монотерапии ниволумабом. Скрининг с визуализацией ЦНС (КТ или МРТ) требуется только по клиническим показаниям или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС.
4. Лекарства, которые, как известно, взаимодействуют с любым из агентов, применяемых в исследовании.
5. Имеет известную гиперчувствительность к ниволумабу, ипилимумабу, доцетакселу или любому из компонентов продуктов.
6. Любое другое эффективное лечение рака, кроме указанного в протоколе лечения в начале исследования.
7. Пациент ранее получал моноклональные антитела в течение 4 недель до дня исследования 1 или не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. [Субъекты с алопецией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.]
8. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского/женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год). [Допустимыми методами контрацепции являются: имплантаты, инъекционные контрацептивы, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные пессары (только гормональные устройства), половое воздержание или вазэктомия партнера].
9. Предшествующая терапия белком 1 против программируемой гибели клеток (анти-PD-1), анти-PD-L1, лигандом 2 против запрограммированной гибели клеток (анти-PD-L2), анти-CD137 (лиганд 4-1BB, член семейства рецепторов фактора некроза опухоли [TNFR]), или антитело против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (анти-CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на Т-клеточную ко- пути стимуляции или контрольных точек)
10. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней до включения или 7 периодов полураспада ранее использовавшегося исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше
11. Предшествующее лечение в настоящем исследовании (не включает неудачу скрининга) [Критерий неприменим во время повторной оценки приемлемости для рандомизации].
12. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.
13. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].