Eine randomisierte Phase-II-Studie zur Optimierung der Immuntherapie bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs (OPTIM)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung einschließlich Teilnahme an translationaler Forschung und jeder lokal erforderlichen Genehmigung (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurde
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC) oder der Nasennebenhöhlen, die für lokale Therapien nicht geeignet sind
4. Verfügbarkeit von Tumorgewebe aus der Biopsie zur Bestimmung des PD-L1- und HPV-Status gemäß der folgenden Prioritätenrangfolge: i) aktuelle Biopsie (≤ 3 Monate alt) ohne intervenierende Therapie; ii) jede kürzlich durchgeführte Biopsie (≤3 Monate alt); iii) jedes archivierte Tumorgewebe (> 3 Monate alt) [Die Biopsie sollte eine Exzisions-, Inzisions- oder Kernbiopsie sein. Feinnadelaspiration ist nicht erlaubt.]
5. Progression oder Rezidiv während oder nach einer platinbasierten palliativen Chemotherapie bei rezidivierter oder metastasierter Erkrankung ODER Progression innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung
6. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1
8. Abschluss der Lokaltherapie bei Hirnmetastasen mit Absetzen der Steroide vor Beginn der Studienbehandlung

9. Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion

   • Neutrophilenzahl > 1,5 x 10^6/ml
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 pro mm³)
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 und PTT ≤ 1,5 x Untergrenze während der letzten 7 Tage vor der Therapie
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (5 x Untergrenze bei Lebermetastasen)
   • Bilirubin < 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. [WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Nivolumab-Dosis zu vermeiden.] Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) benötigen keine Empfängnisverhütung.
12. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. [Männer, die Nivolumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von bis zu 7 Monaten nach der letzten Dosis von IMP an die Empfängnisverhütung zu halten.] Männer, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh chirurgisch steril oder azoospermisch sind), tun dies keine Verhütung benötigen
13. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Nasopharynxkarzinom oder Speicheldrüsenkarzinom
2. Lebenserwartung weniger als 3 Monate

3. Jede Erkrankung oder Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Kleinere Operation ≤ 24 Stunden vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie
   2. Krebsbehandlung während der letzten 30 Tage vor Beginn der Nivolumab-Monotherapie, einschließlich systemischer Therapie oder größerer Operation [palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Nivolumab-Monotherapie abgeschlossen sein]
   3. Bekannte aktive HBV-, HCV- oder HIV-Infektion
   4. Aktive Tuberkulose
   5. Jede andere aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
   6. Transplantation allogener Gewebe/fester Organe in der Anamnese (einschließlich Transplantation hämatopoetischer Stammzellen)
   7. Diagnose einer Immunschwäche oder Patient erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie oder Randomisierung eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
   8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate vor der Einschreibung eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ I oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter bilden eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Nicht behandlungsbedürftige Psoriasis ist nicht von der Studie ausgeschlossen.
   9. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie oder während der Studienbehandlung.
   10. Andere aktive bösartige Erkrankungen, die einer Behandlung bedürfen
   11. Klinisch signifikante oder symptomatische kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung bei (inkl. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
   12. Anamnese oder klinischer Nachweis von ZNS-Metastasen

   Ausnahmen sind: Probanden, die eine lokale Therapie abgeschlossen haben und die beide der folgenden Kriterien erfüllen:

   • sind asymptomatisch u
   • 6 Wochen vor Beginn der Nivolumab-Monotherapie keinen Steroidbedarf haben. Ein Screening mit ZNS-Bildgebung (CT oder MRT) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte
4. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit einem der in der Studie verwendeten Wirkstoffe interferieren.
5. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder Ipilimumab oder Docetaxel oder einen der Bestandteile der Produkte.
6. Jede andere wirksame Krebsbehandlung mit Ausnahme der im Protokoll festgelegten Behandlung zu Studienbeginn.
7. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden. [Probanden mit Alopezie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.]
8. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche/weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr). [Zulässige Verhütungsmethoden sind: Implantate, injizierbare Kontrazeptiva, kombinierte orale Kontrazeptiva, intrauterine Pessare (nur Hormonpräparate), sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners].
9. Vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-PD-L1, Anti-Programmed Cell Death-Ligand 2 (Anti-PD-L2), Anti-CD137 (4-1BB-Ligand, ein Mitglied der Familie der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren [TNFR]) oder anti-zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Checkpoint-Wege)
10. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen vor Aufnahme oder 7 Halbwertszeiten der zuvor verwendeten Prüfmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
11. Vorherige Behandlung in der vorliegenden Studie (schließt Screening-Versagen nicht ein) [Kriterium ist während der Neubewertung der Eignung für die Randomisierung nicht anwendbar].
12. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.
13. Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].