Een gerandomiseerde fase II-studie naar de optimalisatie van immunotherapie bij plaveiselcarcinoom van het hoofd-halsgebied (OPTIM)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming inclusief deelname aan translationeel onderzoek en alle lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensbescherming in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSCC) of nasale sinus niet vatbaar voor lokale therapieën
4. Beschikbaarheid van tumorweefsel uit biopsie voor bepaling van PD-L1- en HPV-status volgens de volgende prioriteitsrangschikking: i) recente biopsie (≤3 maanden oud) zonder tussenliggende therapie; ii) elke recente biopsie (≤3 maanden oud); iii) enig gearchiveerd tumorweefsel (> 3 maanden oud) [Biopsie moet een excisie-, incisie- of kernbiopsie zijn. Fijne naaldaspiratie is niet toegestaan.]
5. Progressie of recidief tijdens of na op platina gebaseerde palliatieve chemotherapie voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte OF Progressie binnen 6 maanden na voltooiing van definitieve platinabevattende radiochemotherapie voor lokaal gevorderde ziekte
6. Minimaal 1 meetbare laesie volgens RECIST 1.1
7. ECOG-prestatiestatus 0-1
8. Voltooiing van lokale therapie voor hersenmetastasen met stopzetting van steroïden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

9. Voldoende bloedbeeld, leverenzymen en nierfunctie

   • aantal neutrofielen > 1,5 x 10^6/ml
   • aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm³)
   • hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 en PTT ≤ 1,5 x ondergrens gedurende de laatste 7 dagen vóór de therapie
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x institutionele bovengrens van normaal (5 x ondergrens bij levermetastasen)
   • bilirubine < 1,5 x ULN
   • serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. [WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nivolumab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis nivolumab.] Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dwz die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn) hebben geen anticonceptie nodig.
12. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. [Mannen die nivolumab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om zich aan anticonceptie te houden gedurende een periode van maximaal 7 maanden na de laatste dosis IMP.] Mannen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dwz chirurgisch steriel of azoöspermisch) geen anticonceptie nodig
13. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Nasopharynxcarcinoom of carcinoom van de speekselklieren
2. Levensverwachting minder dan 3 maanden

3. Elke aandoening of comorbiditeit die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Kleine operatie ≤ 24 uur voor de eerste dosis nivolumab als monotherapie
   2. Behandeling tegen kanker gedurende de laatste 30 dagen voorafgaand aan de start van de nivolumab-monotherapie, inclusief systemische therapie of een grote operatie [palliatieve radiotherapie moet ten minste 2 weken voor de start van de nivolumab-monotherapie zijn voltooid]
   3. Bekende actieve infectie met HBV, HCV of HIV
   4. Actieve tuberculose
   5. Elke andere actieve infectie die systemische therapie vereist
   6. Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie (inclusief hematopoëtische stamceltransplantatie)
   7. Diagnose van immunodeficiëntie of patiënt krijgt chronische systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab-monotherapie of randomisatie.
   8. Heeft een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist in de afgelopen 3 maanden vóór inschrijving of een gedocumenteerde geschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom dat systemische steroïden of immunosuppressiva vereist. Proefpersonen met vitiligo, hypothyreoïdie, diabetes mellitus type I of opgeloste kinderastma/atopie vormen een uitzondering op deze regel. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek. Psoriasis waarvoor geen behandeling nodig is, wordt niet uitgesloten van het onderzoek.
   9. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab-monotherapie of tijdens de studiebehandeling.
   10. Andere actieve maligniteiten die behandeling vereisen
   11. Klinisch significante of symptomatische cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen bij (incl. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen) binnen 6 maanden vóór inschrijving
   12. Geschiedenis of klinisch bewijs van CZS-metastasen

   Uitzonderingen zijn: proefpersonen die lokale therapie hebben voltooid en die aan beide volgende criteria voldoen:

   • zijn asymptomatisch en
   • 6 weken voor aanvang van de monotherapie met nivolumab geen steroïden nodig hebben. Screening met CZS-beeldvorming (CT of MRI) is alleen nodig als dit klinisch geïndiceerd is of als de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van CZS-metastasen
4. Medicatie waarvan bekend is dat deze interfereert met een van de in het onderzoek toegepaste middelen.
5. Heeft een bekende overgevoeligheid voor nivolumab of ipilimumab of docetaxel of voor één van de bestanddelen van de producten.
6. Elke andere doeltreffende behandeling van kanker behalve de in het protocol gespecificeerde behandeling bij aanvang van de studie.
7. Patiënt heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. [Proefpersonen met alopecia ≤ Graad 2 vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek.]
8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke/vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken (faalpercentage van minder dan 1% per jaar). [Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn: implantaten, injecteerbare anticonceptiva, gecombineerde orale anticonceptiva, intra-uteriene pessars (alleen hormonale apparaten), seksuele onthouding of vasectomie van de partner].
9. Voorafgaande therapie met een anti-geprogrammeerde celdood proteïne 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-geprogrammeerde celdood-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, een lid van de Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR]-familie), of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4) antilichaam (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel-co- stimulatie of checkpoint trajecten)
10. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 30 dagen vóór opname of 7 halfwaardetijden van eerder gebruikte onderzoeksmedicatie, afhankelijk van wat langer is
11. Eerdere behandeling in de huidige studie (exclusief falen van screening) [criterium is niet van toepassing tijdens herbeoordeling van geschiktheid voor randomisatie].
12. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
13. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].