PRS-343 en combinación con atezolizumab en tumores sólidos positivos para HER2

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, incluidos los procedimientos de detección.
2. Hombres y mujeres ≥18 años.
3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor maligno sólido HER2+ localmente avanzado y/o metastásico previamente tratado que se considera probable que responda a un agonista de CD137 dirigido a HER2 (p. gástrico/gastroesofágico/esofágico, mama, vejiga).
4. Estado de HER2+ documentado por informe de patología clínica.
5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
6. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
7. Enfermedad medible según RECIST v1.1.
8. Función adecuada del órgano como se define a continuación:
9. AST y ALT séricas ≤ 2,5 X ULN o ≤ 5 X ULN en presencia de metástasis hepáticas.
10. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN.
11. Creatinina sérica ≤ 2 X ULN O índice de filtración glomerular (TFG) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 30 ml/min.
12. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
13. RAN ≥ 1500/mm3.
14. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3.
15. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) determinada por ecocardiograma o exploración de adquisición multigatillada ≥ 50%.
16. Cualquier dosis acumulada previa de doxorrubicina debe ser ≤ 360 mg/m2; la dosis acumulada previa de epirubicina debe ser ≤ 720 mg/m2.
17. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 96 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
18. Las mujeres no deben estar amamantando.
19. Las mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio PRS 343 y atezolizumab más 5 meses después de la finalización del tratamiento.
20. Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el tratamiento del estudio más los 90 días posteriores a la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis conocidas no controladas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de nuevos o metástasis cerebrales en crecimiento y son clínicamente estables sin esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. La meningitis carcinomatosa impide que un paciente participe en el estudio independientemente de la estabilidad clínica.
2. Antecedentes de síndromes coronarios agudos, incluidos infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria, angina inestable, angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas.
3. Antecedentes o insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV, según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice B).
4. Antecedentes de descenso de la fracción de eyección por debajo del límite inferior de la normalidad con trastuzumab y/o pertuzumab.
5. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que comprometan la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
6. Cualquier enfermedad o afección concurrente grave (incluidas infecciones activas, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial) que, a juicio del investigador, haría que la participación en el estudio fuera inapropiada para el paciente.
7. Infección previamente conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); o virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) (a menos que los pacientes sean negativos para el ADN del VHB/ARN del VHC).
8. Cualquier infección grave dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia, neumonía grave o tuberculosis activa.
9. Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días antes del Ciclo 1 Día 1 o necesidad anticipada de vacunación con vacuna viva atenuada durante el estudio.
10. Necesidad de tratamiento de infección bacteriana con antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
11. Antecedentes de reacciones a la infusión a cualquier componente/excipiente de PRS-343.
12. Antecedentes de reacciones a la infusión a cualquier componente/excipiente de atezolizumab.
13. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales (mAb).
14. Terapia con esteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (nota: los esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos no están prohibidos).
15. Enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en el pasado (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
16. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico o autólogo de células madre.
17. No se ha recuperado del efecto adverso de tratamientos anticancerígenos previos al inicio del pretratamiento o Grado 1 excepto por alopecia, anemia (la hemoglobina debe cumplir con los criterios de inclusión del estudio) y neuropatía periférica (que debe haberse recuperado a ≤ Grado 2) náuseas y diarrea si no se ha agotado el tratamiento antiemético y antidiarreico.
18. Otras neoplasias malignas concurrentes o previas dentro de los 5 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes.
19. Recepción del tratamiento en investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1).
20. Recibir quimioterapia citotóxica dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) de la dosis programada de C1D1.
21. Recibir radioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada del Día 1, a menos que la radiación comprendiera un campo limitado a estructuras no viscerales (p. ej., metástasis en los huesos de las extremidades).
22. Recepción de tratamiento con inmunoterapia, terapias biológicas, terapias hormonales dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1.
23. Tratamiento con moléculas pequeñas específicas dentro de las 5 semividas de la dosis programada de C1D1.
24. Recibir trastuzumab o ado-trastuzumab emtansina o cualquier otro fármaco experimental que involucre el mismo epítopo que trastuzumab dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1.
25. Recibir atezolizumab o cualquier otro fármaco experimental que involucre el mismo epítopo que atezolizumab dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1.
26. Inscripción simultánea en otro ensayo clínico terapéutico.
27. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1.