Efavirenz para pacientes con enfermedad de Alzheimer (EPAD)

1.0 ANTECEDENTES

1.1. Introducción

El cerebro es el órgano más rico en colesterol del cuerpo. El colesterol periférico circulante no puede cruzar la barrera hematoencefálica y entrar al cerebro, por lo que todo el colesterol cerebral se sintetiza y metaboliza localmente. El SNC depende de la 24-hidroxilación del colesterol como su principal mecanismo para eliminar el exceso de colesterol del cerebro. CYP46A1 es una enzima del SNC responsable de hidroxilar el colesterol a 24-hidroxicolesterol (24-OHC), que puede pasar fácilmente la barrera hematoencefálica y salir del cerebro para viajar a la circulación sanguínea sistémica. De hecho, el nivel plasmático de 24-OHC es un biomarcador específico para la homeostasis del colesterol y la actividad de CYP46A1 en el cerebro. El 24-OHC es un potente modulador de NMDAR, un sistema de receptores en el cerebro cuyo hipofuncionamiento puede provocar problemas de memoria y aprendizaje. Los ratones Cyp46a1-/- y los animales transgénicos CYP46A1 establecieron que CYP46A1 está involucrado en funciones y procesos cerebrales de orden superior más allá del mero equilibrio del colesterol: los ratones Cyp46a1-/- que carecen de CYP46A1 demostraron graves deficiencias en el aprendizaje espacial, asociativo y motor, así como como deficiencias en la potenciación a largo plazo del hipocampo. Por otro lado, los animales transgénicos CYP46A1 con abundancia de CYP46A1 tuvieron mejoras en la memoria espacial y un aumento significativo en los niveles de NMDAR en el hipocampo. Los ratones que sobreexpresan CYP46A1 que poseen un modelo animal de AD demostraron mejoras en el aprendizaje y la memoria, y una reducción en la beta amiloide patológica.

Varios estudios han demostrado una serie de asociaciones entre CYP46A1 y AD. Por razones desconocidas, esta enzima específica de neuronas se expresa específicamente en astrocitos de pacientes con AD; los niveles plasmáticos de 24-OHC, el producto de CYP46A1, también cambian en los pacientes con EA; hay ligeras elevaciones de los niveles plasmáticos en las primeras etapas de la EA, seguidas de disminuciones en las últimas etapas de la EA (se ha interpretado que las elevaciones representan desmielinización del cerebro y posterior liberación de 24-OHC en la circulación sistémica, y las disminuciones podrían atribuirse a la pérdida de CYP46A1 durante el proceso físico de degeneración neuronal); y, finalmente, CYP46A1 es una enzima altamente polimórfica con los SNP intrónicos más frecuentes (rs754203, rs3742376, rs7157609 y rs4900442 que se encuentran con una frecuencia de ~29-40 % en la población). Sin embargo, el vínculo genético CYP46A1-AD no está claro, ya que solo alrededor de la mitad de los estudios de vínculo establecen la asociación CYP46A1-AD. Los datos de varios laboratorios apuntan a un metabolismo mejorado del colesterol cerebral como un fuerte mecanismo contra la enfermedad de AD.

El metabolismo del colesterol cerebral mediado por CYP46A1 nunca se ha considerado como un objetivo farmacológico porque la actividad propuesta requiere la activación de la enzima, un desafío importante para los desarrolladores de fármacos. Solo el 5% de los medicamentos en el mercado actúan como activadores de enzimas, y la mayoría de los productos farmacéuticos actúan como inhibidores de enzimas. El laboratorio del Dr. Pikuleva, en el transcurso de más de 10 años de trabajo, superó este desafío al descubrir finalmente que en ratones, CYP46A1 puede activarse farmacológicamente con efavirenz (EFV). Esta activación de CYP46A1 también conduce a una mayor rotación de colesterol cerebral en ratones.

2.0 FUNDAMENTO DEL ESTUDIO

Se ha demostrado que la AD es una enfermedad que presenta un fenómeno de colesterol cerebral aberrante desenfrenado; por lo tanto, la población con AD es el grupo demográfico más apropiado para incluir en este estudio. Los investigadores esperan que el EFV sea un medicamento modificador del metabolismo del colesterol cerebral, que puede tener usos prolíficos en enfermedades neurodegenerativas, como la EA, donde el metabolismo del colesterol es anómalo.

2.1. Evaluación de riesgos/beneficios

EFV es un medicamento antirretroviral aprobado por la FDA para uso en la población adulta, incluida la población geriátrica. La dosis actual recomendada de Sustiva para adultos con VIH es de 600 mg al día. Este estudio de investigación utilizará dosis muy bajas de Sustiva (50 mg y 200 mg), que son los rangos de dosis actuales para niños. Los investigadores no tienen motivos para creer que utilizar 1/3 de la dosis adulta de un fármaco en la población geriátrica aumentará el riesgo del fármaco más allá de los efectos secundarios que ya se enumeran para este producto. Los participantes del estudio serán monitoreados muy de cerca a lo largo del estudio de investigación para sacar a la luz cualquier efecto adverso en los participantes que supere el beneficio potencial de este estudio.

3.0 OBJETIVOS DEL ESTUDIO

3.1. Objetivos principales

• Determinar si EFV se involucra con CYP46A1 y afecta el metabolismo del colesterol cerebral.
• Investigar si el EFV altera las concentraciones plasmáticas de 24-OHC.
• Confirmar la seguridad y tolerabilidad de dosis bajas de EFV.

3.2. Objetivos secundarios

● Para medir con precisión el efecto de EFV en la activación de CYP46A1 y la renovación del colesterol del SNC a través del estudio Cinética de etiquetado de isótopos estables (SILK).

3.3. Objetivos Terciarios

● Realizar un análisis post-hoc para investigar si las isorformas de APOE y los SNP en CYP46A1 y CYP2B6 afectan la respuesta de los participantes del estudio a EFV.

4.0 DISEÑO DEL ESTUDIO

4.1. Descripción general del diseño del estudio

Se inscribirá un total de 36 pacientes en 2 sitios, 18 pacientes en el sitio UH y 18 pacientes en el sitio MGH. Sitio UH, el médico de reclutamiento en este sitio es Alan Lerner, MD. Sitio MGH, el médico de reclutamiento en este sitio es Steven Arnold, MD. En cada sitio, los sujetos se dividirán en 3 grupos; El Grupo 1 consistirá en 6 sujetos que recibirán 50 mg de EFV; El Grupo 2 estará formado por 6 sujetos que recibirán 200 mg de EFV y el Grupo 3 estará formado por 6 sujetos que recibirán Placebo.

5.0 CRITERIOS DE EVALUACIÓN

5.1. Criterios de valoración primarios

El compromiso de CYP46A1 estará indicado por una disminución o un aumento en el 24-OHC plasmático desde el inicio hasta el momento final del tratamiento en los participantes del estudio que recibieron EFV.

La activación de CYP46A1 estará indicada por un aumento de ≥ 30 % en el 24-OHC plasmático desde el inicio hasta el final del tratamiento en los participantes del estudio que reciben EFV. El criterio principal de selección de dosis para EFV será maximizar la proporción de sujetos que excedan el umbral para el aumento de 24-OHC, siempre que no haya problemas de seguridad asociados.

Se revisará una "lista de verificación de síntomas" y se solicitará a los participantes del estudio cada dos semanas para garantizar que no surjan complicaciones graves y adversas del tratamiento con EFV. No se espera que ocurra ningún evento adverso grave. Todos los participantes concluirán su tratamiento con una visita de control de seguridad posterior al estudio durante la semana 22.

5.2. Criterios de valoración secundarios

Se medirán los niveles plasmáticos de 24-OHC deuterado en los pacientes que participen en el estudio SILK, que beberán agua deuterada, para evaluar el efecto del EFV en la renovación del colesterol del SNC.

5.3. Puntos finales terciarios

Los portadores del alelo APOE E4 podrían responder mejor a los efectos anti-EA del EFV porque en el cerebro, la producción de colesterol es una función tanto del transporte de colesterol mediado por APOE como del metabolismo del colesterol mediado por CYP46A1. En consecuencia, si una de estas vías está alterada, como en los portadores de APOE E4, la importancia de la otra vía aumenta. De manera similar, los polimorfismos de CYP46A1 pueden afectar la capacidad de EFV para aumentar el 24-OHC porque los niveles iniciales de CYP46A1 y 24-OHC en los portadores de estos polimorfismos podrían ser más bajos, si estos polimorfismos afectan los niveles de proteína CYP46A1. Finalmente, a una dosis alta (400-600 mg/día), las concentraciones plasmáticas de EFV dependen del SNP rs3745274 frecuente en CYP2B6 que metaboliza EFV. La genotipificación será realizada por el Módulo de Biología Molecular y Genotipificación de la Universidad Case Western Reserve.

6.0 SELECCIÓN DE ASIGNATURAS

Se inscribirá un total de 36 participantes, ya sean hombres o mujeres, entre las edades de 55 a 85 años durante 22 semanas. El reclutamiento de los participantes del estudio ocurrirá durante las visitas clínicas programadas regularmente de los posibles participantes o a partir de la revisión de las historias clínicas.

6.1. Población de estudio

Todos los participantes deben tener deterioro cognitivo leve o demencia temprana debido a la EA, definida clínicamente de la siguiente manera:

• Queja de deterioro cognitivo
• Mini-examen del estado mental (MMSE) con un total de entre 16 y 30
• Calificación clínica de demencia (CDR) igual a 0.5-1

Los 36 participantes del estudio serán reclutados en un plazo de aproximadamente 8-9 meses. Se anticipa que los dos sitios de estudio reclutarán a 2 participantes del estudio por mes. Esta tasa anticipada se basa en la experiencia previa de los investigadores en la inscripción de sujetos de estudios clínicos y el alto volumen de pacientes en el Centro de Memoria y Salud Cerebral de los Hospitales Universitarios y la Clínica de Trastornos de la Memoria, y la Unidad de Trastornos de la Memoria y el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Massachusetts (MADRC) en Massachusetts Hospitales Generales (MGH).

7.0 TERAPIAS CONCOMITANTES

Se recopilará el historial médico de todos los medicamentos en la visita de selección y en todas las visitas de seguimiento clínico y telefónico posteriores. Todos los sujetos deben mantenerse con los mismos medicamentos desde la selección hasta la visita 7, según sea médicamente factible, sin introducir nuevas terapias. Si los médicos personales del participante del estudio realizan cambios en los medicamentos concomitantes por cualquier motivo, los se documentarán los motivos de los cambios.

7.1. Permitió

Excepto como se indica en la sección de medicamentos prohibidos 7.2. Se permite el uso estable del inhibidor de la colinesterasa si las dosis son estables durante los 3 meses anteriores a la inscripción.

7.2. Prohibido

El EFV se metaboliza principalmente por CYP2B6 y CYP3A4, y en el rango de dosis de 600 mg/día o más, tiene interacciones potenciales con otros medicamentos. Se espera que EFV estimule la eliminación de colesterol del cerebro, induciendo una regulación positiva compensatoria de la biosíntesis de colesterol cerebral; Se esperaría que las estatinas que cruzan la barrera hematoencefálica inhiban especialmente la biosíntesis de colesterol cerebral y confundan el biomarcado 24-OHC del efecto de EFV. Los participantes del estudio de investigación clínica no deberían haber tomado los siguientes medicamentos dentro de los 3 meses posteriores al comienzo de su participación en el estudio: simvastatina, agentes antiepilépticos, clopidogrel, voriconazol, ketoconazol sistémico, ciclosporina, hierba de San Juan.