Efavirenz för patienter med Alzheimers sjukdom (EPAD)

1.0 BAKGRUND

1.1. Introduktion

Hjärnan är det mest kolesterolrika organet i kroppen. Cirkulerande perifert kolesterol kan inte passera blod-hjärnbarriären och komma in i hjärnan, så allt cerebralt kolesterol syntetiseras och metaboliseras lokalt. CNS förlitar sig på kolesterol 24-hydroxylering som sin huvudsakliga mekanism för att eliminera överskott av kolesterol från hjärnan. CYP46A1 är ett enzym i CNS som ansvarar för att hydroxylera kolesterol till 24-hydroxikolesterol (24-OHC), som lätt kan passera blod-hjärnbarriären och lämna hjärnan att resa in i den systemiska blodcirkulationen. Faktum är att 24-OHC-plasmanivån är en specifik biomarkör för kolesterolhomeostas och CYP46A1-aktivitet i hjärnan. 24-OHC är en potent modulator av NMDAR, ett receptorsystem i hjärnan vars underfunktion kan leda till problem med minne och inlärningsprestanda. Cyp46a1-/- möss och CYP46A1 transgena djur har fastställt att CYP46A1 är involverad i högre ordningens hjärnfunktioner och processer bortom enbart kolesterolbalans: Cyp46a1-/- mössen som saknade CYP46A1 visade allvarliga brister i rumslig, associativ inlärning samt motorisk inlärning. som brister i långsiktig potentiering av hippocampus. Å andra sidan hade CYP46A1 transgena djur med ett överflöd av CYP46A1 förbättringar i rumsminne och signifikant ökning av nivåerna av NMDAR i hippocampus. CYP46A1-överuttryckande möss som hade en djurmodell av AD visade förbättringar i inlärning och minne, och minskning av patologisk amyloid beta.

Olika studier har visat ett antal samband mellan CYP46A1 och AD. Av okända skäl blir detta neuronspecifika enzym specifikt uttryckt i astrocyter hos AD-patienter; plasmanivåer av 24-OHC, produkten av CYP46A1, förändras också hos AD-patienter - det finns lätta förhöjningar av plasmanivåer i de tidiga stadierna av AD, följt av minskningar i de senare stadierna av AD, (höjningarna har tolkats representera demyelinisering av hjärnan och efterföljande frisättning av 24-OHC i den systemiska cirkulationen, och minskningarna kan tillskrivas förlust av CYP46A1 under den fysiska processen av neuronal degeneration); och slutligen är CYP46A1 ett mycket polymorft enzym med de vanligaste introniska SNP:erna (rs754203, rs3742376, rs7157609 och rs4900442 som finns med ~29-40% frekvens i befolkningen. Den genetiska kopplingen CYP46A1-AD är dock oklar, med endast ungefär hälften av kopplingsstudierna som etablerar CYP46A1-AD-associationen. Data från flera laboratorier pekar på ökad metabolism av cerebralt kolesterol som en stark anti-AD-sjukdomsmekanism.

CYP46A1-medierad metabolism av cerebralt kolesterol har aldrig betraktats som ett farmakologiskt mål eftersom den föreslagna aktiviteten kräver aktivering av enzymet, en betydande utmaning för läkemedelsutvecklare. Endast 5 % av läkemedlen på marknaden fungerar som enzymaktivatorer, och majoriteten av läkemedlen fungerar som enzymhämmare. Dr. Pikulevas laboratorium - under loppet av mer än 10 års arbete - övervann denna utmaning genom att till slut upptäcka att hos möss kan CYP46A1 verkligen aktiveras farmakologiskt av efavirenz (EFV). Denna CYP46A1-aktivering leder också till ökad cerebral kolesterolomsättning hos möss.

2.0 STUDIEBAK

AD har visat sig vara en sjukdom med ett skenande avvikande cerebralt kolesterolfenomen; därför är AD-populationen den lämpligaste demografin att inkludera i denna studie. Utredarna förväntar sig att EFV är en cerebral kolesterolmetabolism-modifierande medicin, som kan ha stor användning vid neurodegenerativa sjukdomar - såsom AD - där kolesterolmetabolismen är avvikande.

2.1. Risk/nyttabedömning

EFV är ett FDA-godkänt antiretroviralt läkemedel för användning i den vuxna befolkningen, inklusive den geriatriska befolkningen. Den nuvarande rekommenderade dosen av Sustiva för vuxna med HIV är 600 mg dagligen. Denna forskningsstudie kommer att använda mycket låga doser av Sustiva (50 mg och 200 mg), vilket är de nuvarande dosintervallen för barn. Utredarna har ingen anledning att tro att användning av 1/3 av vuxendosen av ett läkemedel i den geriatriska befolkningen kommer att öka risken för läkemedlet utöver de biverkningar som redan är listade för denna produkt. Studiedeltagarna kommer att övervakas mycket noggrant under hela forskningsstudien för att synliggöra eventuella ogynnsamma effekter hos deltagarna som skulle uppväga de potentiella fördelarna med denna studie.

3.0 STUDIEMÅL

3.1. Primära mål

• För att fastställa om EFV engagerar CYP46A1 och påverkar hjärnans kolesterolmetabolism.
• För att undersöka om EFV förändrar plasmakoncentrationerna av 24-OHC.
• För att bekräfta säkerheten och tolerabiliteten för låga doser av EFV.

3.2. Sekundära mål

● Att exakt mäta EFV:s effekt på CYP46A1-aktivering och CNS-kolesterolomsättning via Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK) studie.

3.3. Tertiära mål

● Att utföra post-hoc-analys för att undersöka om APOE-isoformer och SNPs i CYP46A1 och CYP2B6 påverkar studiedeltagarnas svar på EFV.

4.0 STUDIEDESIGN

4.1. Översikt över studiedesign

Totalt 36 patienter kommer att registreras på 2 platser, 18 patienter på UH-platsen och 18 patienter på MGH-platsen. Site UH, rekryterande läkare på denna plats är Alan Lerner, MD. Site MGH, rekryterande läkare på denna plats är Steven Arnold, MD. På varje plats kommer ämnen att delas in i 3 grupper; Grupp 1 kommer att bestå av 6 försökspersoner som kommer att få 50 mg EFV; Grupp 2 kommer att bestå av 6 försökspersoner som kommer att få 200 mg EFV och grupp 3 kommer att bestå av 6 försökspersoner som kommer att få placebo.

5.0 KRITERIER FÖR UTVÄRDERINGAR

5.1. Primära slutpunkter

CYP46A1-engagemang kommer att indikeras antingen av en minskning eller ökning av plasma 24-OHC från baslinje till slutlig behandlingstid hos studiedeltagarna som får EFV.

CYP46A1-aktivering kommer att indikeras av ≥ 30 % ökning av plasma 24-OHC från baslinje till slutlig behandlingstid hos studiedeltagarna som fick EFV. Det primära dosvalskriteriet för EFV kommer att vara att maximera andelen försökspersoner som överskrider tröskeln för 24-OHC-ökning, förutsatt att det inte finns några associerade säkerhetsproblem.

En "symtomchecklista" kommer att granskas och tillfrågas av studiedeltagarna varannan vecka för att säkerställa att inga ogynnsamma, allvarliga komplikationer uppstår vid behandling med EFV. Det förväntas inte att några allvarliga biverkningar kommer att inträffa. Alla deltagare kommer att avsluta sin behandling med ett säkerhetskontrollbesök efter studien under vecka 22.

5.2. Sekundära slutpunkter

Plasmanivåer av deutererat 24-OHC hos patienter involverade i SILK-studien, som kommer att dricka deutererat vatten, kommer att mätas för att utvärdera EFV:s effekt på CNS-kolesterolomsättningen.

5.3. Tertiära slutpunkter

Bärare av APOE E4-allelen skulle kunna svara bättre på anti-AD-effekterna av EFV eftersom kolesterolproduktion i hjärnan är en funktion av både APOE-medierad kolesteroltransport och CYP46A1-medierad kolesterolmetabolism. Följaktligen, om en av dessa vägar är försämrad, som hos APOE E4-bärare, ökar betydelsen av den andra vägen. På liknande sätt kan CYP46A1-polymorfismerna påverka EFVs förmåga att öka 24-OHC eftersom baslinjenivåerna av CYP46A1 och 24-OHC i bärarna av dessa polymorfismer kan vara lägre om dessa polymorfismer påverkar CYP46A1-proteinnivåerna. Slutligen, vid en hög dos (400-600 mg/dag), beror plasmakoncentrationerna av EFV på den frekventa SNP rs3745274 i CYP2B6 som metaboliserar EFV. Genotypning kommer att utföras av Molecular Biology and Genotyping Module vid Case Western Reserve University.

6.0 ÄMNESVAL

Totalt 36 deltagare, antingen män eller kvinnor, kommer att registreras mellan 55-85 år i 22 veckor. Rekrytering av studiedeltagare kommer att ske under potentiella deltagares regelbundna schemalagda kliniska besök, eller från diagramgenomgång.

6.1. Studera befolkning

Alla deltagare bör ha antingen mild kognitiv funktionsnedsättning eller tidig demens på grund av AD, kliniskt definierad enligt följande:

• Klagomål om kognitiv försämring
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) totalt mellan 16-30
• Clinical Demens Rating (CDR) motsvarande 0,5-1

De 36 studiedeltagarna kommer att rekryteras inom en tidsram på cirka 8-9 månader. De två studieplatserna förväntas rekrytera 2 studiedeltagare per månad. Denna förväntade frekvens är baserad på utredarnas tidigare erfarenhet av registrering av kliniska försökspersoner och hög patientvolym vid University Hospitals Brain Health and Memory Center och Memory Disorders Clinic, och Memory Disorders Unit och Massachusetts Alzheimers Disease Research Center (MADRC) i Massachusetts Allmänna sjukhus (MGH).

7.0 SAMMANFATTANDE TERAPIER

Anamnes kommer att samlas in för alla mediciner vid screeningbesöket och vid alla efterföljande kliniska och telefonuppföljningsbesök. Alla försökspersoner bör hållas på samma mediciner från screening till och med besök 7, om det är medicinskt möjligt, utan introduktion av nya terapier. Om några förändringar i samtidig medicinering av någon anledning görs av studiedeltagarens personliga läkare, ändras och orsak(er) till ändringen/ändringarna kommer att dokumenteras.

7.1. Tillåten

Förutom vad som anges i avsnitt 7.2 för förbjudna läkemedel. Stabil användning av kolinesterashämmare är tillåten om doserna är stabila i 3 månader före inskrivning.

7.2. Förbjuden

EFV metaboliseras huvudsakligen av CYP2B6 och CYP3A4, och i dosintervallet 600 mg/dag eller högre, har potentiella interaktioner med andra läkemedel. EFV förväntas stimulera kolesteroleliminering från hjärnan, vilket inducerar en kompenserande uppreglering av cerebral kolesterolbiosyntes; statiner som passerar blod-hjärnbarriären skulle förväntas särskilt hämma cerebral kolesterolbiosyntes och förvirra 24-OHC-biomärkning av EFVs effekt. Studiedeltagare i den kliniska forskningsstudien ska inte ha tagit följande mediciner inom 3 månader efter att de påbörjat sin deltagande roll i studien: simvastatin, antiepileptika, klopidogrel, vorikonazol, systemisk ketokonazol, ciklosporin, johannesört.