알츠하이머병 환자를 위한 Efavirenz (EPAD)

1.0 배경

1.1. 소개

뇌는 신체에서 가장 콜레스테롤이 풍부한 기관입니다. 순환하는 말초 콜레스테롤은 혈뇌장벽을 통과하지 못하고 뇌로 들어갈 수 없기 때문에 대뇌 콜레스테롤은 모두 국소적으로 합성 및 대사된다. CNS는 뇌에서 과도한 콜레스테롤을 제거하는 주요 메커니즘으로 콜레스테롤 24-하이드록실화에 의존합니다. CYP46A1은 콜레스테롤을 24-하이드록시콜레스테롤(24-OHC)로 수산화시키는 역할을 하는 CNS의 효소로, 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하고 뇌를 떠나 전신 혈액 순환으로 이동할 수 있습니다. 사실, 24-OHC 혈장 수준은 뇌의 콜레스테롤 항상성과 CYP46A1 활동에 대한 특정 바이오마커입니다. 24-OHC는 기능 저하가 기억력 및 학습 성능 문제로 이어질 수 있는 뇌의 수용체 시스템인 NMDAR의 강력한 조절제입니다. Cyp46a1-/- 쥐와 CYP46A1 형질전환 동물은 CYP46A1이 단순한 콜레스테롤 균형을 넘어 고차 뇌 기능과 과정에 관여한다는 사실을 확립했습니다. 해마의 장기 강화의 결핍으로. 한편, CYP46A1이 풍부한 CYP46A1 형질전환 동물은 공간 기억력이 향상되었고 해마에서 NMDAR 수준이 크게 증가했습니다. AD의 동물 모델을 소유한 CYP46A1 과발현 마우스는 학습 및 기억의 개선 및 병리학적 아밀로이드 베타의 감소를 입증했습니다.

다양한 연구에서 CYP46A1과 AD 사이의 많은 연관성이 입증되었습니다. 알 수 없는 이유로 이 뉴런 특이적 효소는 AD 환자의 성상세포에서 특이적으로 발현됩니다. CYP46A1의 산물인 24-OHC의 혈장 수치도 AD 환자에서 변화합니다. 뇌의 탈수초화 및 후속적인 24-OHC의 전신 순환으로의 방출, 및 감소는 신경 변성의 물리적 과정 동안 CYP46A1의 손실에 기인할 수 있음); 마지막으로, CYP46A1은 가장 빈번한 인트론 SNP(rs754203, rs3742376, rs7157609 및 rs4900442가 모집단에서 ~29-40% 빈도로 발견되는 고도의 다형성 효소입니다. 그러나 CYP46A1-AD 유전적 연결은 불분명하여 연결 연구의 약 절반만이 CYP46A1-AD 연관성을 확립했습니다. 여러 연구실의 데이터는 강력한 항 알츠하이머병 메커니즘으로 대뇌 콜레스테롤의 향상된 대사를 지적합니다.

대뇌 콜레스테롤의 CYP46A1 매개 대사는 제안된 활동이 효소의 활성화를 필요로 하기 때문에 약리학적 표적으로 고려된 적이 없으며, 이는 약물 개발자에게 중요한 과제입니다. 시장에 나와 있는 약의 5%만이 효소 활성화제로 작용하며 대부분의 약은 효소 억제제 역할을 합니다. Pikuleva 박사의 연구실은 10년 이상의 작업 과정을 통해 궁극적으로 마우스에서 CYP46A1이 실제로 efavirenz(EFV)에 의해 약리학적으로 활성화될 수 있음을 발견함으로써 이 문제를 극복했습니다. 이 CYP46A1 활성화는 또한 생쥐에서 강화된 대뇌 콜레스테롤 교체로 이어집니다.

2.0 연구 근거

AD는 만연하는 비정상적인 대뇌 콜레스테롤 현상을 특징으로 하는 질병인 것으로 나타났습니다. 따라서 AD 인구는 이 연구에 포함하기에 가장 적합한 인구 통계입니다. 연구자들은 EFV가 콜레스테롤 대사가 비정상적인 신경퇴행성 질환(예: AD)에서 많은 용도를 가질 수 있는 대뇌 콜레스테롤 대사 조절 약물이 될 것으로 기대합니다.

2.1. 위험/이점 평가

EFV는 노인 인구를 포함한 성인 인구에서 사용하기 위한 FDA 승인 항레트로바이러스 약물입니다. 현재 HIV 감염 성인에 대한 Sustiva의 권장 용량은 1일 600mg입니다. 이 연구는 어린이를 위한 현재 용량 범위인 매우 낮은 용량의 Sustiva(50mg 및 200mg)를 사용할 것입니다. 조사관은 노인 인구에서 약물의 성인 복용량의 1/3을 사용하는 것이 이 제품에 대해 이미 나열된 부작용 이상으로 약물의 위험을 증가시킬 것이라고 믿을 이유가 없습니다. 연구 참가자는 본 연구의 잠재적 이점을 능가하는 참가자의 부작용을 밝히기 위해 연구 과정 전반에 걸쳐 매우 면밀히 모니터링됩니다.

3.0 연구 목적

3.1. 주요 목표

• EFV가 CYP46A1에 관여하고 뇌 콜레스테롤 대사에 영향을 미치는지 확인합니다.
• EFV가 혈장 24-OHC 농도를 변경하는지 여부를 조사합니다.
• 저용량 EFV의 안전성과 내약성을 확인하기 위해.

3.2. 보조 목표

● SILK(Stable Isotope Labeling Kinetics) 연구를 통해 CYP46A1 활성화 및 CNS-콜레스테롤 회전율에 대한 EFV의 효과를 정확하게 측정합니다.

3.3. 3차 목표

● CYP46A1 및 CYP2B6의 APOE isorform 및 SNP가 EFV에 대한 연구 참여자의 반응에 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위해 사후 분석을 수행합니다.

4.0 연구 설계

4.1. 연구 설계 개요

UH 사이트에 18명, MGH 사이트에 18명 등 총 36명의 환자가 2개 사이트에 등록됩니다. 사이트 UH, 이 사이트의 모집 임상의는 Alan Lerner, MD입니다. 이 사이트에서 임상의를 모집하는 Site MGH는 MD Steven Arnold입니다. 각 사이트에서 피험자는 3개 그룹으로 나뉩니다. 그룹 1은 50mg EFV를 투여받을 6명의 피험자로 구성되며; 그룹 2는 200mg EFV를 투여할 6명의 피험자로 구성되고 그룹 3은 위약을 투여할 6명의 피험자로 구성됩니다.

5.0 평가 기준

5.1. 기본 종점

CYP46A1 참여는 EFV를 받는 연구 참가자의 기준선에서 최종 치료 시간까지 혈장 24-OHC의 감소 또는 증가로 표시됩니다.

CYP46A1 활성화는 EFV를 받는 연구 참가자에서 기준선에서 치료의 최종 시간까지 혈장 24-OHC가 30% 이상 증가하는 것으로 표시됩니다. EFV에 대한 1차 용량 선택 기준은 관련 안전 문제가 없는 경우 24-OHC 증가에 대한 임계값을 초과하는 피험자의 비율을 최대화하는 것입니다.

"증상 체크리스트"를 검토하고 연구 참여자에게 2주마다 요청하여 EFV 치료로 인해 예상치 못한 심각한 합병증이 발생하지 않도록 합니다. 심각한 부작용이 발생할 것으로 예상되지 않습니다. 모든 참가자는 22주차에 연구 후 안전 점검 방문으로 치료를 마칠 것입니다.

5.2. 보조 종점

중수소화된 물을 마실 SILK 연구에 관련된 환자의 중수소화 24-OHC 혈장 수치를 측정하여 CNS-콜레스테롤 교체에 대한 EFV의 효과를 평가할 것입니다.

5.3. 3차 종점

APOE E4 대립형질의 보인자는 뇌에서 콜레스테롤 배출이 APOE 매개 콜레스테롤 수송 및 CYP46A1 매개 콜레스테롤 대사 모두의 기능이기 때문에 EFV의 항-AD 효과에 더 잘 반응할 수 있습니다. 따라서 APOE E4 운반체에서와 같이 이러한 경로 중 하나가 손상되면 다른 경로의 중요성이 증가합니다. 유사하게, CYP46A1 다형성은 이러한 다형성이 CYP46A1 단백질 수준에 영향을 미치는 경우 이러한 다형성의 운반체에서 CYP46A1 및 24-OHC의 기준선 수준이 더 낮을 수 있기 때문에 EFV가 24-OHC를 증가시키는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다. 마지막으로 고용량(400~600mg/일)에서 EFV의 혈장 농도는 EFV를 대사하는 CYP2B6의 빈번한 SNP rs3745274에 따라 달라집니다. 유전형 분석은 Case Western Reserve University의 분자 생물학 및 유전형 분석 모듈에서 수행합니다.

6.0 과목 선택

55세에서 85세 사이의 남성 또는 여성 총 36명의 참가자가 22주 동안 등록됩니다. 연구 참가자 모집은 잠재적 참가자의 정기적인 임상 방문 또는 차트 검토 중에 이루어집니다.

6.1. 연구 인구

모든 참가자는 임상적으로 다음과 같이 정의된 AD로 인한 경도 인지 장애 또는 조기 치매가 있어야 합니다.

• 인지 저하에 대한 불만
• 간이 정신 상태 검사(MMSE) 합계 16-30
• 임상 치매 등급(CDR) = 0.5-1

36명의 연구 참가자는 약 8-9개월의 기간 내에 모집됩니다. 두 연구 사이트는 매달 2명의 연구 참가자를 모집할 것으로 예상됩니다. 이 예상 비율은 대학 병원 뇌 건강 및 기억 센터와 기억 장애 클리닉, 기억 장애 병동 및 메사추세츠의 매사추세츠 알츠하이머병 연구 센터(MADRC)에서 임상 연구 대상 등록 및 높은 환자 수에 대한 연구자의 이전 경험을 기반으로 합니다. 종합병원(MGH).

7.0 병용 요법

스크리닝 방문 및 모든 후속 임상 및 전화 후속 방문에서 모든 약물에 대한 병력이 수집됩니다. 모든 피험자는 스크리닝부터 방문 7까지 의학적으로 가능한 한 새로운 요법을 도입하지 않고 동일한 약물을 유지해야 합니다. 변경 사유가 문서화됩니다.

7.1. 허용된

금지 약물 섹션 7.2에 명시된 경우를 제외하고. 콜린에스테라아제 억제제의 안정적인 사용은 등록 전 3개월 동안 용량이 안정적이면 허용됩니다.

7.2. 금지

EFV는 주로 CYP2B6 및 CYP3A4에 의해 대사되며 600mg/day 용량 범위 이상에서 다른 약물과의 잠재적인 상호작용이 있습니다. EFV는 뇌에서 콜레스테롤 제거를 자극하여 대뇌 콜레스테롤 생합성의 보상적 상향 조절을 유도할 것으로 예상됩니다. 혈액-뇌 장벽을 통과하는 스타틴은 특히 대뇌 콜레스테롤 생합성을 억제하고 EFV 효과의 24-OHC 바이오마킹을 혼란스럽게 할 것으로 예상됩니다. 임상 연구의 연구 참가자는 연구에 참여하는 역할을 시작한 후 3개월 이내에 다음 약물을 복용하지 않아야 합니다: 심바스타틴, 항간질제, 클로피도그렐, 보리코나졸, 전신 케토코나졸, 사이클로스포린, 세인트 존스 워트.