Efavirenz Alzheimer-kórban szenvedő betegek számára (EPAD)

1.0 HÁTTÉR

1.1. Bevezetés

Az agy a legtöbb koleszterinben gazdag szerv a szervezetben. A keringő perifériás koleszterin nem tud átjutni a vér-agy gáton és nem jut be az agyba, így az összes agyi koleszterin szintetizálódik és helyben metabolizálódik. A központi idegrendszer a koleszterin-24-hidroxilációra támaszkodik, mint fő mechanizmusa a felesleges koleszterin eltávolítására az agyból. A CYP46A1 a központi idegrendszer egyik enzime, amely a koleszterin 24-hidroxikoleszterinné (24-OHC) történő hidroxilezéséért felelős, amely könnyen átjut a vér-agy gáton, és elhagyja az agyat, hogy bejusson a szisztémás vérkeringésbe. Valójában a 24-OHC plazmaszint a koleszterin homeosztázis és a CYP46A1 aktivitás specifikus biomarkere az agyban. A 24-OHC erős modulátora az NMDAR-nak, egy olyan receptorrendszernek az agyban, amelynek alulműködése memória- és tanulási teljesítmény-problémákhoz vezethet. A Cyp46a1-/- egerek és a CYP46A1 transzgenikus állatok megállapították, hogy a CYP46A1 a pusztán koleszterin-egyensúlyon túlmutató magasabb rendű agyi funkciókban és folyamatokban vesz részt: a CYP46A1-et nem tartalmazó Cyp46a1-/- egerek súlyos térbeli, asszociatív és motoros tanulási hiányosságokat mutattak. mint a hippocampus hosszú távú potencírozásának hiányosságai. Másrészt a CYP46A1 bőséges CYP46A1 transzgenikus állatok térbeli memóriája javult, és jelentősen megnőtt az NMDAR szintje a hippocampusban. Az AD állatmodelljével rendelkező, CYP46A1-et túltermelő egerek tanulási és memóriajavulását, valamint a kóros amiloid béta csökkenését mutatták ki.

Különféle tanulmányok számos összefüggést igazoltak a CYP46A1 és az AD között. Ismeretlen okokból ez a neuron-specifikus enzim specifikusan expresszálódik AD-betegek asztrocitáiban; A CYP46A1 terméke, a 24-OHC plazmaszintje szintén megváltozik az AD-betegekben – az AD korai szakaszában a plazmaszint enyhén emelkedik, majd az AD későbbi szakaszaiban csökken (az emelkedést úgy értelmezték, hogy az agy demielinizációja és ezt követően a 24-OHC felszabadulása a szisztémás keringésbe, és a csökkenés a CYP46A1 elvesztésének tulajdonítható a neuronális degeneráció fizikai folyamata során); és végül a CYP46A1 erősen polimorf enzim, a leggyakoribb intron SNP-kkel (rs754203, rs3742376, rs7157609 és rs4900442 ~29-40%-os gyakorisággal találhatók meg a populációban). A CYP46A1-AD genetikai kapcsolata azonban nem egyértelmű, a kapcsolódási vizsgálatoknak csak körülbelül a fele igazolja a CYP46A1-AD asszociációt. Számos laboratóriumból származó adatok az agyi koleszterin fokozott metabolizmusára mutatnak rá, mint egy erős anti-AD betegség mechanizmusra.

Az agyi koleszterin CYP46A1 által közvetített metabolizmusát soha nem tekintették farmakológiai célpontnak, mivel a javasolt tevékenységhez az enzim aktiválása szükséges, ami jelentős kihívás a gyógyszerfejlesztők számára. A forgalomban lévő gyógyszereknek csak 5%-a működik enzimaktivátorként, a legtöbb gyógyszer enzimgátlóként szolgál. Dr. Pikuleva laboratóriuma – több mint 10 éves munka során – legyőzte ezt a kihívást azáltal, hogy végül felfedezte, hogy egerekben a CYP46A1 valóban farmakológiailag aktiválható az efavirenzzel (EFV). Ez a CYP46A1 aktiváció az agyi koleszterin-forgalom fokozódásához is vezet egerekben.

2.0 TANULMÁNY INDOKOLÁSA

Kimutatták, hogy az AD egy olyan betegség, amely burjánzó aberráns agyi koleszterin-jelenséggel jár; ezért az AD-populáció a legmegfelelőbb demográfiai adatok ebbe a tanulmányba. A kutatók arra számítanak, hogy az EFV egy agyi koleszterin-anyagcsere-módosító gyógyszer, amely termékenyen alkalmazható neurodegeneratív betegségekben – például AD –, ahol a koleszterin-anyagcsere rendellenes.

2.1. Kockázat/haszon értékelés

Az EFV egy, az FDA által jóváhagyott antiretrovirális gyógyszer felnőtt populációban való használatra, beleértve az időskorúakat is. A Sustiva jelenlegi ajánlott adagja HIV-fertőzött felnőttek számára napi 600 mg. Ebben a kutatási tanulmányban a Sustiva nagyon alacsony dózisait (50 mg és 200 mg) alkalmazzák, amelyek a jelenlegi adagolási tartományok gyermekek számára. A vizsgálóknak nincs okuk azt hinni, hogy egy gyógyszer felnőtt dózisának 1/3-ának az időskorú populációban történő alkalmazása növeli a gyógyszer kockázatát a már felsorolt ​​mellékhatásokon túl. A vizsgálat során a résztvevőket nagyon szorosan figyelemmel kísérik a kutatás során, hogy feltárják a résztvevőkben jelentkező olyan nemkívánatos hatásokat, amelyek meghaladják a tanulmány lehetséges előnyeit.

3.0 TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK

3.1. Elsődleges célok

• Annak megállapítására, hogy az EFV részt vesz-e a CYP46A1-ben, és befolyásolja-e az agy koleszterin metabolizmusát.
• Annak vizsgálata, hogy az EFV megváltoztatja-e a plazma 24-OHC koncentrációját.
• Az alacsony dózisú EFV biztonságosságának és tolerálhatóságának megerősítésére.

3.2. Másodlagos célok

● Pontosan mérni az EFV hatását a CYP46A1 aktivációra és a központi idegrendszer-koleszterin forgalomra a Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK) vizsgálattal.

3.3. Harmadlagos célkitűzések

● Post-hoc elemzés elvégzése annak vizsgálatára, hogy a CYP46A1 és CYP2B6 APOE izorformái és SNP-i befolyásolják-e a vizsgálatban résztvevők EFV-re adott válaszát.

4.0 TANULMÁNYTERVEZÉS

4.1. A tanulmányterv áttekintése

Összesen 36 beteget vonnak be 2 helyen, 18 beteget az UH-helyen és 18 beteget az MGH-helyen. Az UH telephely, a toborzó klinikus ezen az oldalon Alan Lerner, MD. Az MGH oldal, az ezen az oldalon dolgozó klinikus Steven Arnold, MD. Minden helyszínen a tantárgyakat 3 csoportra osztják; Az 1. csoport 6 alanyból áll, akik 50 mg EFV-t kapnak; A 2. csoport 6 alanyból áll, akik 200 mg EFV-t kapnak, a 3. csoportba pedig 6 alany, akik placebót kapnak.

5.0 AZ ÉRTÉKELÉS KRITÉRIUMAI

5.1. Elsődleges végpontok

A CYP46A1 aktivitást a plazma 24-OHC csökkenése vagy növekedése jelzi a kiindulási értéktől a kezelés utolsó időpontjáig az EFV-t kapó vizsgálati résztvevőknél.

A CYP46A1 aktivációját a plazma 24-OHC ≥ 30%-os növekedése jelzi a kiindulási értéktől a kezelés utolsó időpontjáig az EFV-t kapó vizsgálati résztvevőknél. Az EFV elsődleges dóziskiválasztási kritériuma a 24-OHC növekedési küszöbértéket túllépő alanyok arányának maximalizálása lesz, feltéve, hogy nincsenek kapcsolódó biztonsági aggályok.

Kéthetente felülvizsgálják a „tünetellenőrző listát”, és megkérik a vizsgálatban résztvevőket annak biztosítására, hogy az EFV-kezelés során ne keletkezzenek nemkívánatos, súlyos szövődmények. Nem várható súlyos nemkívánatos események előfordulása. Minden résztvevő a 22. héten a vizsgálat utáni biztonsági ellenőrzési látogatással zárja a kezelést.

5.2. Másodlagos végpontok

A deuterált 24-OHC plazmaszintjét a SILK-vizsgálatban részt vevő betegeknél, akik deuterált vizet fogyasztanak, megmérik, hogy értékeljék az EFV hatását a központi idegrendszer-koleszterin forgalomra.

5.3. Harmadlagos végpontok

Az APOE E4 allél hordozói jobban reagálhatnak az EFV anti-AD hatásaira, mivel az agyban a koleszterintermelés az APOE által közvetített koleszterintranszport és a CYP46A1 által közvetített koleszterin metabolizmus függvénye. Ennek megfelelően, ha ezen útvonalak egyike károsodik, mint az APOE E4 hordozókban, a másik útvonal jelentősége megnő. Hasonlóképpen, a CYP46A1 polimorfizmusok befolyásolhatják az EFV azon képességét, hogy növelje a 24-OHC-t, mivel a CYP46A1 és 24-OHC alapszintjei ezen polimorfizmusok hordozóiban alacsonyabbak lehetnek, ha ezek a polimorfizmusok befolyásolják a CYP46A1 fehérjeszinteket. Végül, nagy dózisnál (400-600 mg/nap) az EFV plazmakoncentrációja az EFV-t metabolizáló CYP2B6-ban gyakran előforduló SNP rs3745274-től függ. A genotipizálást a Case Western Reserve Egyetem Molekuláris Biológiai és Genotipizálási modulja végzi majd.

6.0 TÁRGYVÁLASZTÁS

Összesen 36 résztvevő, férfi vagy nő, 55 és 85 év közöttiek lesznek beiratkozva 22 hétre. A vizsgálatban résztvevők toborzása a potenciális résztvevők rendszeres klinikai látogatásai során vagy a diagram áttekintése során történik.

6.1. Tanulmányi populáció

Minden résztvevőnek enyhe kognitív károsodással vagy korai demenciával kell rendelkeznie az AD miatt, klinikailag az alábbiak szerint definiálva:

• Panasz a kognitív hanyatlás miatt
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) összesen 16-30 között
• A klinikai demencia besorolás (CDR) 0,5-1

A 36 vizsgálati résztvevőt körülbelül 8-9 hónapos időkereten belül toborozzák. A két vizsgálati helyszín havonta 2 vizsgálati résztvevőt vesz fel. Ez a várható arány a kutatók korábbi klinikai vizsgálati alanyok felvételével és magas betegszámmal kapcsolatos tapasztalatán alapul az Egyetemi Kórházak Agyegészségügyi és Memóriaközpontjában és a Memóriazavarok Klinikájában, valamint a Memóriazavarok Osztályában és a Massachusetts-i Alzheimer-kór Kutatóközpontjában (MADRC) Általános kórházak (MGH).

7.0 EGYESÜLT TERÁPIÁK

Minden gyógyszerről a kórelőzményt gyűjtik a szűrővizsgálaton és az azt követő klinikai és telefonos utóellenőrzéseken. Minden alanynak a szűréstől a 7. látogatásig ugyanazokat a gyógyszereket kell alkalmazni, amennyire orvosilag lehetséges, új terápiák bevezetése nélkül. Ha a vizsgálatban résztvevő személyes orvosa(i) bármilyen okból bármilyen okból változtatást hajtanak végre az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekben, a változtatások és a a változtatás(ok) oka(i) dokumentálásra kerülnek.

7.1. Engedélyezett

Kivéve a tiltott gyógyszerek 7.2 pontjában leírtakat. A kolinészteráz-inhibitor stabil alkalmazása megengedett, ha az adagok a felvételt megelőző 3 hónapig stabilak.

7.2. Tiltott

Az EFV-t főként a CYP2B6 és a CYP3A4 metabolizálja, és a 600 mg/nap vagy annál nagyobb dózistartományban kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Az EFV várhatóan serkenti a koleszterin eltávolítását az agyból, és ezáltal az agyi koleszterin bioszintézisének kompenzációs felfutását idézi elő; a vér-agy gáton áthaladó sztatinok várhatóan különösen gátolják az agyi koleszterin bioszintézist, és összezavarják az EFV hatásának 24-OHC biomarkingját. A klinikai kutatásban részt vevők nem szedhettek a következő gyógyszereket a vizsgálatban való részvételük megkezdését követő 3 hónapon belül: szimvasztatin, epilepszia elleni szerek, klopidogrél, vorikonazol, szisztémás ketokonazol, ciklosporin, orbáncfű.