Efavirenz for pasienter med Alzheimers sykdom (EPAD)

1.0 BAKGRUNN

1.1. Introduksjon

Hjernen er det mest kolesterolrike organet i kroppen. Sirkulerende perifert kolesterol kan ikke krysse blod-hjerne-barrieren og komme inn i hjernen, så alt av cerebralt kolesterol syntetiseres og metaboliseres lokalt. CNS er avhengig av kolesterol 24-hydroksylering som sin viktigste mekanisme for å eliminere overflødig kolesterol fra hjernen. CYP46A1 er et enzym i sentralnervesystemet som er ansvarlig for hydroksylering av kolesterol til 24-hydroksykolesterol (24-OHC), som lett kan passere blod-hjerne-barrieren og la hjernen reise inn i den systemiske blodsirkulasjonen. Faktisk er 24-OHC plasmanivå en spesifikk biomarkør for kolesterolhomeostase og CYP46A1-aktivitet i hjernen. 24-OHC er en potent modulator av NMDAR, et reseptorsystem i hjernen hvis hypofunksjon kan føre til problemer med hukommelse og læringsytelse. Cyp46a1-/- mus og CYP46A1 transgene dyr etablerte at CYP46A1 er involvert i høyere ordens hjernefunksjoner og prosesser utover ren kolesterolbalanse: Cyp46a1-/- musene som mangler CYP46A1 viste alvorlige mangler i romlig, assosiativ og motorisk læring. som mangler ved langsiktig potensering av hippocampus. På den annen side hadde CYP46A1 transgene dyr med en overflod av CYP46A1 forbedringer i romlig hukommelse og betydelig økning i nivåene av NMDAR i hippocampus. CYP46A1-overuttrykkende mus som har en dyremodell av AD, viste forbedringer i læring og hukommelse, og reduksjon i patologisk amyloid beta.

Ulike studier har vist en rekke assosiasjoner mellom CYP46A1 og AD. Av ukjente årsaker blir dette nevronspesifikke enzymet spesifikt uttrykt i astrocytter hos AD-pasienter; plasmanivåer av 24-OHC, produktet av CYP46A1, endres også hos AD-pasienter - det er små økninger i plasmanivåer i de tidlige stadiene av AD, etterfulgt av reduksjoner i de senere stadiene av AD, (økningene har blitt tolket til å representere demyelinisering av hjernen og påfølgende frigjøring av 24-OHC i den systemiske sirkulasjonen, og reduksjonene kan tilskrives tap av CYP46A1 under den fysiske prosessen med nevronal degenerasjon); og til slutt, CYP46A1 er svært polymorft enzym med de hyppigste introniske SNP-ene (rs754203, rs3742376, rs7157609 og rs4900442 er funnet med ~29-40% frekvens i befolkningen. Den genetiske koblingen CYP46A1-AD er imidlertid uklar, med bare omtrent halvparten av koblingsstudiene som etablerer CYP46A1-AD-assosiasjonen. Data fra flere laboratorier peker på økt metabolisme av cerebralt kolesterol som en sterk anti-AD sykdomsmekanisme.

CYP46A1-mediert metabolisme av cerebralt kolesterol har aldri blitt betraktet som et farmakologisk mål fordi den foreslåtte aktiviteten krever aktivering av enzymet, en betydelig utfordring for medikamentutviklere. Bare 5 % av legemidlene på markedet fungerer som enzymaktivatorer, og de fleste legemidlene fungerer som enzymhemmere. Dr. Pikulevas laboratorium - i løpet av mer enn 10 års arbeid - overvant denne utfordringen ved til slutt å oppdage at hos mus kan CYP46A1 faktisk aktiveres farmakologisk av efavirenz (EFV). Denne CYP46A1-aktiveringen fører også til økt cerebral kolesterolomsetning hos mus.

2.0 STUDIEBEGRUNDELSE

AD har vist seg å være en sykdom med utbredt avvikende cerebralt kolesterolfenomen; derfor er AD-populasjonen den mest hensiktsmessige demografien å inkludere i denne studien. Etterforskerne forventer at EFV skal være en cerebral kolesterolmetabolismemodifiserende medisin, som kan ha stor bruk i nevrodegenerative sykdommer - som AD - der kolesterolmetabolismen er avvikende.

2.1. Risiko/nyttevurdering

EFV er en FDA-godkjent antiretroviral medisin for bruk i den voksne befolkningen, inkludert den geriatriske befolkningen. Den nåværende anbefalte dosen av Sustiva for voksne med HIV er 600 mg daglig. Denne forskningsstudien vil bruke svært lave doser av Sustiva (50 mg og 200 mg), som er gjeldende doseringsområder for barn. Etterforskerne har ingen grunn til å tro at bruk av 1/3 voksendosen av et legemiddel i den geriatriske befolkningen vil øke risikoen for legemidlet utover de bivirkningene som allerede er oppført for dette produktet. Studiedeltakerne vil bli overvåket veldig nøye gjennom løpet av forskningsstudien for å avdekke eventuelle uheldige effekter hos deltakerne som ville oppveie den potensielle fordelen med denne studien.

3.0 STUDIEMÅL

3.1. Primære mål

• For å fastslå om EFV engasjerer CYP46A1 og påvirker hjernens kolesterolmetabolisme.
• For å undersøke om EFV endrer plasma 24-OHC konsentrasjoner.
• For å bekrefte sikkerheten og toleransen til lave doser EFV.

3.2. Sekundære mål

● For å nøyaktig måle EFVs effekt på CYP46A1-aktivering og CNS-kolesterolomsetning via Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK) studie.

3.3. Tertiære mål

● Å utføre post-hoc-analyse for å undersøke om APOE-isoformer og SNP-er i CYP46A1 og CYP2B6 påvirker studiedeltakers respons på EFV.

4.0 STUDIEDESIGN

4.1. Oversikt over studiedesign

Totalt 36 pasienter vil bli registrert på 2 steder, 18 pasienter på UH-stedet og 18 pasienter på MGH-stedet. Site UH, rekrutteringsklinikeren på dette nettstedet er Alan Lerner, MD. Site MGH, rekrutterende kliniker på dette nettstedet er Steven Arnold, MD. På hvert sted vil fagene bli delt inn i 3 grupper; Gruppe1 vil bestå av 6 forsøkspersoner som vil få 50 mg EFV; Gruppe 2 vil bestå av 6 forsøkspersoner som vil få 200 mg EFV og gruppe 3 vil bestå av 6 forsøkspersoner som vil få placebo.

5.0 KRITERIER FOR EVALUERINGER

5.1. Primære endepunkter

CYP46A1-engasjement vil indikeres enten ved en reduksjon eller økning i plasma 24-OHC fra baseline til siste behandlingstid hos studiedeltakerne som mottar EFV.

CYP46A1-aktivering vil indikeres ved ≥ 30 % økning i plasma 24-OHC fra baseline til siste behandlingstid hos studiedeltakerne som fikk EFV. Det primære dosevalgskriteriet for EFV vil være å maksimere andelen forsøkspersoner som overskrider terskelen for 24-OHC-økning, forutsatt at det ikke er noen assosierte sikkerhetsproblemer.

En "symptomsjekkliste" vil bli gjennomgått og spurt av studiedeltakerne annenhver uke for å sikre at det ikke oppstår uheldige, alvorlige komplikasjoner ved behandling med EFV. Det forventes ikke at noen alvorlige bivirkninger vil oppstå. Alle deltakere vil avslutte behandlingen med et sikkerhetssjekkbesøk etter studie i løpet av uke 22.

5.2. Sekundære endepunkter

Plasmanivåer av deuterert 24-OHC hos pasienter involvert i SILK-studien, som vil drikke deuterert vann, vil bli målt for å evaluere EFVs effekt på CNS-kolesterolomsetningen.

5.3. Tertiære endepunkter

Bærere av APOE E4-allelen kan være bedre respondere på anti-AD-effektene av EFV fordi i hjernen er kolesterolproduksjon en funksjon av både APOE-mediert kolesteroltransport og CYP46A1-mediert kolesterolmetabolisme. Følgelig, hvis en av disse banene er svekket, som i APOE E4-bærere, øker betydningen av den andre banen. Tilsvarende kan CYP46A1-polymorfismer påvirke EFVs evne til å øke 24-OHC fordi grunnlinjenivåene av CYP46A1 og 24-OHC i bærerne av disse polymorfismene kan være lavere hvis disse polymorfismene påvirker CYP46A1-proteinnivåene. Til slutt, ved en høy dose (400-600 mg/dag), er plasmakonsentrasjoner av EFV avhengig av den hyppige SNP rs3745274 i CYP2B6 som metaboliserer EFV. Genotyping vil bli utført av Molecular Biology and Genotyping Module ved Case Western Reserve University.

6.0 FAGVALG

Totalt 36 deltakere, enten menn eller kvinner, vil bli påmeldt mellom 55-85 år i 22 uker. Rekruttering av studiedeltakere vil skje under potensielle deltakeres regelmessige planlagte kliniske besøk, eller fra kartgjennomgang.

6.1. Studiepopulasjon

Alle deltakere bør ha enten mild kognitiv svikt eller tidlig demens på grunn av AD, definert klinisk som følger:

• Klage på kognitiv svikt
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) på totalt mellom 16-30
• Clinical Dementia Rating (CDR) tilsvarende 0,5-1

De 36 studiedeltakerne vil bli rekruttert i en tidsramme på omtrent 8-9 måneder. De to studiestedene forventes å rekruttere 2 studiedeltakere per måned. Denne forventede frekvensen er basert på etterforskernes tidligere erfaring med registrering av kliniske studieemner og høyt pasientvolum ved University Hospitals Brain Health and Memory Center og Memory Disorders Clinic, og Memory Disorders Unit og Massachusetts Alzheimers Disease Research Center (MADRC) i Massachusetts Generelle sykehus (MGH).

7.0 KONKOMITATER TERAPIER

Sykehistorie vil bli samlet inn for alle medisiner ved screeningbesøket og ved alle påfølgende kliniske og telefoniske oppfølgingsbesøk. Alle forsøkspersoner bør opprettholdes på de samme medisinene fra screening til besøk 7, som det er medisinsk mulig, uten introduksjon av nye terapier. årsaken(e) til endringen(e) vil bli dokumentert.

7.1. Tillatt

Med unntak av det som er angitt i forbudte medisiner avsnitt 7.2. Stabil bruk av kolinesterasehemmer er tillatt dersom dosene er stabile i 3 måneder før innskrivning.

7.2. Forbudt

EFV metaboliseres hovedsakelig av CYP2B6 og CYP3A4, og har i doseområdet 600 mg/dag eller høyere potensielle interaksjoner med andre legemidler. EFV forventes å stimulere kolesteroleliminering fra hjernen, og indusere en kompenserende oppregulering av cerebral kolesterolbiosyntese; statiner som krysser blod-hjerne-barrieren vil forventes å spesielt hemme cerebral kolesterolbiosyntese og forvirre 24-OHC-biomarkering av EFVs effekt. Studiedeltakere i den kliniske forskningsstudien skal ikke ha tatt følgende medisiner innen 3 måneder etter at de startet sin deltakende rolle i studien: simvastatin, antiepileptika, klopidogrel, vorikonazol, systemisk ketokonazol, ciklosporin, johannesurt.