Efavirenz voor patiënten met de ziekte van Alzheimer (EPAD)

1.0 ACHTERGROND

1.1. Invoering

De hersenen zijn het meest cholesterolrijke orgaan in het lichaam. Circulerend perifeer cholesterol kan de bloed-hersenbarrière niet passeren en de hersenen binnendringen, dus al het cerebrale cholesterol wordt lokaal gesynthetiseerd en gemetaboliseerd. Het centrale zenuwstelsel vertrouwt op cholesterol-24-hydroxylering als het belangrijkste mechanisme voor het verwijderen van overtollig cholesterol uit de hersenen. CYP46A1 is een enzym van het CZS dat verantwoordelijk is voor de hydroxylering van cholesterol tot 24-hydroxycholesterol (24-OHC), dat gemakkelijk de bloed-hersenbarrière kan passeren en de hersenen kan verlaten om in de systemische bloedsomloop terecht te komen. In feite is het 24-OHC-plasmaniveau een specifieke biomarker voor cholesterolhomeostase en CYP46A1-activiteit in de hersenen. 24-OHC is een krachtige modulator van NMDAR, een receptorsysteem in de hersenen waarvan het hypofunctioneren kan leiden tot problemen met geheugen en leerprestaties. Cyp46a1-/- muizen en CYP46A1 transgene dieren stelden vast dat CYP46A1 betrokken is bij hersenfuncties en -processen van hogere orde die verder gaan dan louter cholesterolbalans: de Cyp46a1-/- muizen zonder CYP46A1 vertoonden ernstige tekortkomingen in ruimtelijk, associatief en motorisch leren - evenals als tekortkomingen in langetermijnpotentiëring van de hippocampus. Aan de andere kant hadden CYP46A1-transgene dieren met een overvloed aan CYP46A1 verbeteringen in ruimtelijk geheugen en significante toename van de niveaus van NMDAR in de hippocampus. Muizen met overexpressie van CYP46A1 die een diermodel van AD bezitten, vertoonden verbeteringen in leren en geheugen, en vermindering van pathologische bèta-amyloïde.

Verschillende onderzoeken hebben een aantal associaties aangetoond tussen CYP46A1 en AD. Om onbekende redenen wordt dit neuronspecifieke enzym specifiek tot expressie gebracht in astrocyten van AD-patiënten; plasmaspiegels van 24-OHC, het product van CYP46A1, veranderen ook bij AD-patiënten - er zijn lichte verhogingen van plasmaspiegels in de vroege stadia van AD, gevolgd door dalingen in de latere stadia van AD (de verhogingen zijn geïnterpreteerd als demyelinisatie van de hersenen en daaropvolgende afgifte van 24-OHC in de systemische circulatie, en de afnames kunnen worden toegeschreven aan het verlies van CYP46A1 tijdens het fysieke proces van neuronale degeneratie); en ten slotte is CYP46A1 een zeer polymorf enzym met de meest voorkomende intronische SNP's (rs754203, rs3742376, rs7157609 en rs4900442 die worden gevonden met een frequentie van ~ 29-40% in de populatie. De genetische link van CYP46A1-AD is echter onduidelijk, aangezien slechts ongeveer de helft van de koppelingsonderzoeken de associatie met CYP46A1-AD vaststelt. Gegevens van verschillende laboratoria wijzen op een verbeterd metabolisme van cerebrale cholesterol als een sterk anti-AD-ziektemechanisme.

CYP46A1-gemedieerd metabolisme van cerebrale cholesterol is nooit beschouwd als een farmacologisch doelwit omdat de voorgestelde activiteit activering van het enzym vereist, een aanzienlijke uitdaging voor medicijnontwikkelaars. Slechts 5% van de geneesmiddelen op de markt werken als enzymactivatoren, waarbij de meeste geneesmiddelen als enzymremmers dienen. Het laboratorium van Dr. Pikuleva overwon - in de loop van meer dan 10 jaar werk - deze uitdaging door uiteindelijk te ontdekken dat CYP46A1 bij muizen inderdaad farmacologisch kan worden geactiveerd door efavirenz (EFV). Deze activering van CYP46A1 leidt ook tot een verbeterde cerebrale cholesterolomzetting bij muizen.

2.0 STUDIE RATIONALE

Van AD is aangetoond dat het een ziekte is met een ongebreideld afwijkend cerebraal cholesterolverschijnsel; vandaar dat de AD-populatie de meest geschikte demografie is om in deze studie op te nemen. De onderzoekers verwachten dat EFV een cerebraal cholesterolmetabolismemodificerend medicijn zal zijn, dat vruchtbaar kan worden gebruikt bij neurodegeneratieve ziekten - zoals AD - waar het cholesterolmetabolisme afwijkend is.

2.1. Risico-/batenanalyse

EFV is een door de FDA goedgekeurd antiretroviraal medicijn voor gebruik bij de volwassen bevolking, inclusief de geriatrische bevolking. De huidige aanbevolen dosis Sustiva voor volwassenen met hiv is 600 mg per dag. Deze onderzoeksstudie zal gebruik maken van zeer lage doses Sustiva (50 mg en 200 mg), de huidige doseringsbereiken voor kinderen. De onderzoekers hebben geen reden om aan te nemen dat het gebruik van 1/3 van de dosis voor volwassenen van een geneesmiddel in de geriatrische populatie het risico van het geneesmiddel zal verhogen boven de bijwerkingen die al voor dit product zijn vermeld. De deelnemers aan het onderzoek zullen gedurende de loop van het onderzoek nauwlettend worden gevolgd om ongewenste effecten bij de deelnemers aan het licht te brengen die opwegen tegen het potentiële voordeel van dit onderzoek.

3.0 STUDIEDOELSTELLINGEN

3.1. Primaire doelen

• Om vast te stellen of EFV CYP46A1 activeert en het cholesterolmetabolisme in de hersenen beïnvloedt.
• Om te onderzoeken of EFV plasma-24-OHC-concentraties verandert.
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van lage doses EFV te bevestigen.

3.2. Secundaire doelstellingen

● Om het effect van EFV op de activering van CYP46A1 en de CZS-cholesterolomzet nauwkeurig te meten via een onderzoek naar Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK).

3.3. Tertiaire doelstellingen

● Post-hoc analyse uitvoeren om te onderzoeken of APOE-isovormen en SNP's in CYP46A1 en CYP2B6 de respons van deelnemers aan de studie op EFV beïnvloeden.

4.0 ONDERZOEKSONTWERP

4.1. Overzicht studieontwerp

Er zullen in totaal 36 patiënten worden ingeschreven op 2 locaties, 18 patiënten op de UH-site en 18 patiënten op de MGH-site. Site UH, de rekruterende clinicus op deze site is Alan Lerner, MD. Site MGH, rekruterende clinicus op deze site is Steven Arnold, MD. Op elke locatie worden de onderwerpen in 3 groepen verdeeld; Groep 1 zal bestaan ​​uit 6 proefpersonen die 50 mg EFV zullen krijgen; Groep 2 zal bestaan ​​uit 6 proefpersonen die 200 mg EFV zullen krijgen en Groep 3 zal bestaan ​​uit 6 proefpersonen die Placebo zullen krijgen.

5.0 CRITERIA VOOR EVALUATIES

5.1. Primaire eindpunten

CYP46A1-betrokkenheid zal worden aangegeven door een afname of toename van plasma 24-OHC vanaf de basislijn tot de laatste behandelingstijd bij de studiedeelnemers die EFV kregen.

Activering van CYP46A1 zal worden aangegeven door een toename van ≥ 30% in plasma 24-OHC vanaf de uitgangswaarde tot de eindtijd van de behandeling bij de studiedeelnemers die EFV kregen. Het primaire criterium voor dosisselectie voor EFV is het maximaliseren van het aantal proefpersonen dat de drempel voor 24-OHC-toename overschrijdt, op voorwaarde dat er geen veiligheidsrisico's zijn.

Een "symptoomchecklist" zal elke twee weken worden beoordeeld en aan de studiedeelnemers worden gevraagd om ervoor te zorgen dat er geen ongewenste, ernstige complicaties optreden bij de behandeling met EFV. Het is niet te verwachten dat er ernstige bijwerkingen zullen optreden. Alle deelnemers sluiten hun behandeling af met een veiligheidscontrolebezoek na de studie in week 22.

5.2. Secundaire eindpunten

Plasmaspiegels van gedeutereerd 24-OHC bij patiënten die betrokken zijn bij de SILK-studie, die gedeutereerd water zullen drinken, zullen worden gemeten om het effect van EFV op de CZS-cholesterolomzetting te evalueren.

5.3. Tertiaire eindpunten

Dragers van het APOE E4-allel zouden beter kunnen reageren op de anti-AD-effecten van EFV omdat in de hersenen de cholesterolproductie een functie is van zowel APOE-gemedieerd cholesteroltransport als CYP46A1-gemedieerd cholesterolmetabolisme. Dienovereenkomstig, als een van deze routes is aangetast, zoals bij APOE E4-dragers, neemt de betekenis van de andere route toe. Evenzo kunnen de CYP46A1-polymorfismen het vermogen van EFV om 24-OHC te verhogen beïnvloeden, omdat de basislijnniveaus van CYP46A1 en 24-OHC in de dragers van deze polymorfismen lager kunnen zijn, als deze polymorfismen de CYP46A1-eiwitniveaus beïnvloeden. Ten slotte hangen de plasmaconcentraties van EFV bij een hoge dosis (400-600 mg/dag) af van de frequente SNP rs3745274 in CYP2B6 die EFV metaboliseert. Genotypering zal worden uitgevoerd door de module Moleculaire biologie en genotypering aan de Case Western Reserve University.

6.0 ONDERWERPSELECTIE

In totaal zullen 36 deelnemers, mannen of vrouwen, gedurende 22 weken tussen de 55 en 85 jaar worden ingeschreven. Werving van studiedeelnemers zal plaatsvinden tijdens de regelmatig geplande klinische bezoeken van potentiële deelnemers, of na beoordeling van de kaart.

6.1. Studie Bevolking

Alle deelnemers moeten een milde cognitieve stoornis of beginnende dementie als gevolg van AD hebben, klinisch als volgt gedefinieerd:

• Klacht over cognitieve achteruitgang
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) in totaal tussen 16-30
• Clinical Dementia Rating (CDR) gelijk aan 0,5-1

De 36 deelnemers aan de studie zullen worden geworven in een tijdsbestek van ongeveer 8-9 maanden. De twee onderzoekslocaties zullen naar verwachting 2 studiedeelnemers per maand rekruteren. Dit verwachte percentage is gebaseerd op de eerdere ervaring van de onderzoekers met de inschrijving van klinische proefpersonen en het grote aantal patiënten in het Brain Health and Memory Center van de Universitaire Ziekenhuizen en de Memory Disorders Clinic, en de Memory Disorders Unit en het Massachusetts Alzheimer's Disease Research Center (MADRC) in Massachusetts. Algemene Ziekenhuizen (MGH).

7.0 CONCOMITANTE THERAPIEËN

De medische geschiedenis van alle medicijnen wordt verzameld tijdens het screeningsbezoek en bij alle daaropvolgende klinische en telefonische vervolgbezoeken. Alle proefpersonen moeten vanaf de screening tot en met bezoek 7 dezelfde medicijnen blijven gebruiken, voor zover medisch haalbaar, zonder de introductie van nieuwe therapieën. reden(en) voor de wijziging(en) worden gedocumenteerd.

7.1. Toegestaan

Behalve zoals vermeld in de verboden medicijnen sectie 7.2. Stabiel gebruik van een cholinesteraseremmer is toegestaan ​​als de doses gedurende 3 maanden voorafgaand aan inschrijving stabiel zijn.

7.2. Verboden

EFV wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2B6 en CYP3A4, en in het dosisbereik van 600 mg/dag of hoger heeft het potentiële interacties met andere geneesmiddelen. Van EFV wordt verwacht dat het de eliminatie van cholesterol uit de hersenen stimuleert, waardoor een compenserende opregulering van de cerebrale cholesterolbiosynthese wordt veroorzaakt; Van statines die de bloed-hersenbarrière passeren, wordt verwacht dat ze met name de cerebrale cholesterolbiosynthese remmen en de 24-OHC-biomarking van het effect van EFV verstoren. Studiedeelnemers aan de klinische onderzoeksstudie mogen de volgende medicatie niet binnen 3 maanden na aanvang van hun deelname aan de studie hebben ingenomen: simvastatine, anti-epileptica, clopidogrel, voriconazol, systemische ketoconazol, ciclosporine, sint-janskruid.