Efavirenz pro pacienty s Alzheimerovou chorobou (EPAD)

1.0 POZADÍ

1.1. Úvod

Mozek je orgánem s největším obsahem cholesterolu v těle. Cirkulující periferní cholesterol nemůže projít hematoencefalickou bariérou a dostat se do mozku, takže veškerý mozkový cholesterol je syntetizován a metabolizován lokálně. CNS spoléhá na 24-hydroxylaci cholesterolu jako svůj hlavní mechanismus pro eliminaci přebytečného cholesterolu z mozku. CYP46A1 je enzym CNS zodpovědný za hydroxylaci cholesterolu na 24-hydroxycholesterol (24-OHC), který může snadno projít hematoencefalickou bariérou a opustit mozek, aby se dostal do systémového krevního oběhu. Plazmatická hladina 24-OHC je ve skutečnosti specifickým biomarkerem pro homeostázu cholesterolu a aktivitu CYP46A1 v mozku. 24-OHC je silný modulátor NMDAR, receptorového systému v mozku, jehož hypofunkce může vést k problémům s pamětí a výkonem učení. Myši Cyp46a1-/- a transgenní zvířata CYP46A1 prokázaly, že CYP46A1 se podílí na mozkových funkcích a procesech vyššího řádu nad rámec pouhé rovnováhy cholesterolu: myši Cyp46a1-/- postrádající CYP46A1 prokázaly vážné nedostatky v prostorovém, asociativním a motorickém učení. jako nedostatky v dlouhodobé potenciaci hipokampu. Na druhou stranu, transgenní zvířata CYP46A1 s nadbytkem CYP46A1 měla zlepšení v prostorové paměti a významné zvýšení hladin NMDAR v hipokampu. U myší s nadměrnou expresí CYP46A1 se zvířecím modelem AD byla prokázána zlepšení v učení a paměti a snížení patologického amyloidu beta.

Různé studie prokázaly řadu souvislostí mezi CYP46A1 a AD. Z neznámých důvodů se tento neuronově specifický enzym stává specificky exprimován v astrocytech pacientů s AD; plazmatické hladiny 24-OHC, produktu CYP46A1, se také mění u pacientů s AD – v časných stádiích AD dochází k mírnému zvýšení plazmatických hladin, po nichž následuje pokles v pozdějších stádiích AD (zvýšení bylo interpretováno jako demyelinizace mozku a následné uvolnění 24-OHC do systémové cirkulace a poklesy lze připsat ztrátě CYP46A1 během fyzického procesu neuronální degenerace); a konečně, CYP46A1 je vysoce polymorfní enzym s nejčastějšími intronickými SNP (rs754203, rs3742376, rs7157609 a rs4900442, které se v populaci vyskytují s frekvencí ~29-40%. Genetická vazba CYP46A1-AD je však nejasná, pouze asi polovina vazebných studií prokázala asociaci CYP46A1-AD. Údaje z několika laboratoří ukazují na zvýšený metabolismus mozkového cholesterolu jako silného mechanismu proti AD.

Metabolismus cerebrálního cholesterolu zprostředkovaný CYP46A1 nebyl nikdy považován za farmakologický cíl, protože navrhovaná aktivita vyžaduje aktivaci enzymu, což je pro vývojáře léčiv významnou výzvou. Pouze 5 % léků na trhu působí jako aktivátory enzymů, přičemž většina léčiv slouží jako inhibitory enzymů. Laboratoř Dr. Pikuleva – v průběhu více než 10 let práce – tuto výzvu překonala tím, že nakonec objevila, že u myší může být CYP46A1 skutečně farmakologicky aktivován efavirenzem (EFV). Tato aktivace CYP46A1 také vede ke zvýšenému obratu cerebrálního cholesterolu u myší.

2.0 ODŮVODNĚNÍ STUDIE

Bylo prokázáno, že AD je onemocněním s nekontrolovatelným aberantním mozkovým cholesterolovým fenoménem; proto je populace AD ​​nejvhodnější demografickou skupinou pro zahrnutí do této studie. Vyšetřovatelé očekávají, že EFV bude lékem modifikujícím cerebrální metabolismus cholesterolu, který může mít hojné využití u neurodegenerativních onemocnění - jako je AD - kde je metabolismus cholesterolu aberantní.

2.1. Posouzení rizika/přínosu

EFV je antiretrovirový lék schválený FDA pro použití u dospělé populace, včetně geriatrické populace. Současná doporučená dávka přípravku Sustiva pro dospělé s HIV je 600 mg denně. Tato výzkumná studie bude využívat velmi nízké dávky přípravku Sustiva (50 mg a 200 mg), což jsou aktuální rozmezí dávek pro děti. Vyšetřovatelé nemají důvod se domnívat, že použití 1/3 dávky léku pro dospělé u geriatrické populace zvýší riziko léku nad rámec vedlejších účinků, které jsou již uvedeny u tohoto produktu. Účastníci studie budou v průběhu výzkumné studie velmi pečlivě sledováni, aby se odhalily jakékoli nežádoucí účinky na účastníky, které by převážily potenciální přínos této studie.

3.0 STUDIJNÍ CÍLE

3.1. Primární cíle

• Zjistit, zda EFV zapojuje CYP46A1 a ovlivňuje metabolismus cholesterolu v mozku.
• Prozkoumat, zda EFV mění plazmatické koncentrace 24-OHC.
• Pro potvrzení bezpečnosti a snášenlivosti nízkých dávek EFV.

3.2. Sekundární cíle

● Přesné měření účinku EFV na aktivaci CYP46A1 a obrat CNS-cholesterolu prostřednictvím studie Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK).

3.3. Terciární cíle

● Provést post-hoc analýzu s cílem zjistit, zda izoformy APOE a SNP v CYP46A1 a CYP2B6 ovlivňují odpověď účastníka studie na EFV.

4.0 NÁVRH STUDIE

4.1. Přehled návrhu studie

Celkem bude zařazeno 36 pacientů na 2 pracovištích, 18 pacientů na pracovišti UH a 18 pacientů na pracovišti MGH. Místo UH, nábor lékaře na tomto místě je Alan Lerner, MD. Místo MGH, nábor lékaře na tomto místě je Steven Arnold, MD. Na každém stanovišti budou subjekty rozděleny do 3 skupin; Skupina 1 se bude skládat ze 6 subjektů, které dostanou 50 mg EFV; Skupina 2 se bude skládat ze 6 subjektů, které dostanou 200 mg EFV a skupina 3 bude sestávat ze 6 subjektů, které dostanou placebo.

5.0 KRITÉRIA PRO HODNOCENÍ

5.1. Primární koncové body

Zapojení CYP46A1 bude indikováno buď snížením nebo zvýšením plazmatického 24-OHC od výchozího stavu do konečného času léčby u účastníků studie, kteří dostávali EFV.

Aktivace CYP46A1 bude indikována ≥ 30% zvýšením plazmatické hladiny 24-OHC od výchozí hodnoty do konečné doby léčby u účastníků studie, kteří dostávali EFV. Primárním kritériem výběru dávky pro EFV bude maximalizace podílu subjektů, které překračují práh pro zvýšení 24-OHC, za předpokladu, že neexistují žádné související bezpečnostní obavy.

"Kontrolní seznam příznaků" bude přezkoumán a požádán o účast účastníků studie každé dva týdny, aby se zajistilo, že z léčby EFV nevzniknou žádné nežádoucí, vážné komplikace. Nepředpokládá se, že by došlo k závažným nežádoucím účinkům. Všichni účastníci zakončí svou léčbu návštěvou bezpečnostní kontroly po studiu během 22. týdne.

5.2. Sekundární koncové body

Plazmatické hladiny deuterovaného 24-OHC u pacientů zapojených do studie SILK, kteří budou pít deuterovanou vodu, budou měřeny za účelem vyhodnocení účinku EFV na obrat CNS-cholesterolu.

5.3. Terciární koncové body

Přenašeči alely APOE E4 by mohli lépe reagovat na anti-AD účinky EFV, protože v mozku je produkce cholesterolu funkcí jak transportu cholesterolu zprostředkovaného APOE, tak metabolismu cholesterolu zprostředkovaného CYP46A1. Pokud je tedy jedna z těchto drah narušena, jako u nosičů APOE E4, význam druhé dráhy se zvyšuje. Podobně mohou polymorfismy CYP46A1 ovlivnit schopnost EFV zvýšit 24-OHC, protože výchozí hladiny CYP46A1 a 24-OHC u nositelů těchto polymorfismů mohou být nižší, pokud tyto polymorfismy ovlivňují hladiny proteinu CYP46A1. Konečně, při vysoké dávce (400-600 mg/den) závisí plazmatické koncentrace EFV na častém SNP rs3745274 v CYP2B6, který metabolizuje EFV. Genotypování bude provádět modul molekulární biologie a genotypizace na Case Western Reserve University.

6.0 VÝBĚR PŘEDMĚTU

Celkem 36 účastníků, mužů nebo žen, bude zapsáno ve věku 55-85 let po dobu 22 týdnů. K náboru účastníků studie dojde během pravidelných klinických návštěv potenciálních účastníků nebo z přehledu tabulek.

6.1. Studijní populace

Všichni účastníci by měli mít buď mírnou kognitivní poruchu nebo časnou demenci způsobenou AD, klinicky definovanou takto:

• Stížnost na kognitivní pokles
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) celkem mezi 16-30
• Klinické hodnocení demence (CDR) rovné 0,5-1

36 účastníků studie bude přijato v časovém rámci přibližně 8-9 měsíců. Očekává se, že dvě studijní místa naberou 2 účastníky studie za měsíc. Tato očekávaná míra je založena na předchozích zkušenostech vyšetřovatelů se zařazováním subjektů do klinické studie a vysokým počtem pacientů na Univerzitních nemocnicích v Centru zdraví a paměti pro zdraví a paměti a na Klinice poruch paměti a na oddělení poruch paměti a Massachusetts Alzheimer's Disease Research Center (MADRC) v Massachusetts. Všeobecné nemocnice (MGH).

7.0 DOPROVODNÉ TERAPIE

Při screeningové návštěvě a při všech následných klinických a telefonických následných návštěvách bude shromážděna anamnéza všech léků. Všem subjektům by měly být podávány stejné léky od screeningu až po návštěvu 7, jak je to z lékařského hlediska proveditelné, bez zavádění nových terapií. Pokud osobní lékař (lékaři) účastníka studie z jakéhokoli důvodu provede jakékoli změny v souběžné medikaci, změny a důvod(y) změny(změn) budou zdokumentovány.

7.1. Povoleno

Kromě případů uvedených v sekci 7.2 zakázaných léků. Stabilní použití inhibitoru cholinesterázy je povoleno, pokud jsou dávky stabilní po dobu 3 měsíců před zařazením.

7.2. Zakázáno

EFV je metabolizován hlavně CYP2B6 a CYP3A4 a v rozmezí dávek 600 mg/den nebo vyšších má potenciální interakce s jinými léky. Očekává se, že EFV bude stimulovat eliminaci cholesterolu z mozku, čímž navozuje kompenzační upregulaci mozkové biosyntézy cholesterolu; Očekává se, že statiny, které procházejí hematoencefalickou bariérou, budou zejména inhibovat cerebrální biosyntézu cholesterolu a zmást 24-OHC biomarking účinku EFV. Účastníci klinické výzkumné studie by neměli užívat následující léky do 3 měsíců od zahájení své participační role ve studii: simvastatin, antiepileptika, klopidogrel, vorikonazol, systémový ketokonazol, cyklosporin, třezalka tečkovaná.