Эфавиренц для пациентов с болезнью Альцгеймера (EPAD)

1.0 ПРЕДПОСЫЛКИ

1.1. Вступление

Мозг — самый богатый холестерином орган в организме. Циркулирующий периферический холестерин не может преодолеть гематоэнцефалический барьер и попасть в мозг, поэтому весь церебральный холестерин синтезируется и метаболизируется локально. ЦНС полагается на 24-гидроксилирование холестерина как на основной механизм удаления избытка холестерина из мозга. CYP46A1 представляет собой фермент ЦНС, отвечающий за гидроксилирование холестерина до 24-гидроксихолестерола (24-OHC), который может легко преодолевать гематоэнцефалический барьер и покидать мозг, попадая в системный кровоток. Фактически, уровень 24-OHC в плазме является специфическим биомаркером гомеостаза холестерина и активности CYP46A1 в головном мозге. 24-OHC является мощным модулятором NMDAR, рецепторной системы в головном мозге, гипофункция которой может привести к проблемам с памятью и успеваемостью. Мыши Cyp46a1-/- и трансгенные животные CYP46A1 установили, что CYP46A1 участвует в функциях и процессах головного мозга более высокого порядка, помимо простого баланса холестерина: мыши Cyp46a1-/-, лишенные CYP46A1, продемонстрировали серьезные недостатки в пространственном, ассоциативном и двигательном обучении, а также как недостаточность длительной потенциации гиппокампа. С другой стороны, трансгенные по CYP46A1 животные с обилием CYP46A1 имели улучшения пространственной памяти и значительное повышение уровня NMDAR в гиппокампе. Мыши со сверхэкспрессией CYP46A1, обладающие животной моделью БА, продемонстрировали улучшения в обучении и памяти, а также снижение уровня патологического бета-амилоида.

Различные исследования продемонстрировали ряд ассоциаций между CYP46A1 и БА. По неизвестным причинам этот специфичный для нейронов фермент становится специфически экспрессированным в астроцитах пациентов с БА; Уровни 24-OHC в плазме, продукта CYP46A1, также изменяются у пациентов с БА — наблюдается небольшое повышение уровней в плазме на ранних стадиях БА, за которым следует снижение на более поздних стадиях БА (повышение было интерпретировано как представление демиелинизация головного мозга и последующее высвобождение 24-OHC в большой круг кровообращения, и снижение может быть связано с потерей CYP46A1 во время физического процесса дегенерации нейронов); и, наконец, CYP46A1 является высокополиморфным ферментом с наиболее частыми интронными SNP (rs754203, rs3742376, rs7157609 и rs4900442, встречающимися в популяции с частотой ~29-40%). Генетическая связь CYP46A1-AD, однако, неясна, и только около половины исследований связи установили связь CYP46A1-AD. Данные из нескольких лабораторий указывают на усиление метаболизма церебрального холестерина как на сильный механизм борьбы с болезнью АтД.

Метаболизм церебрального холестерина, опосредованный CYP46A1, никогда не рассматривался в качестве фармакологической мишени, потому что предполагаемая активность требует активации фермента, что является серьезной проблемой для разработчиков лекарств. Только 5% лекарств на рынке действуют как активаторы ферментов, при этом большинство фармацевтических препаратов служат ингибиторами ферментов. Лаборатория доктора Пикулевой в течение более чем 10 лет работы преодолела эту проблему, обнаружив, что у мышей CYP46A1 действительно может быть фармакологически активирован эфавиренцем (EFV). Эта активация CYP46A1 также приводит к усилению церебрального обмена холестерина у мышей.

2.0 ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Было показано, что AD является заболеванием, характеризующимся безудержным феноменом аберрантного церебрального холестерина; следовательно, население AD является наиболее подходящим демографическим показателем для включения в это исследование. Исследователи ожидают, что EFV будет препаратом, модифицирующим церебральный метаболизм холестерина, который может иметь широкое применение при нейродегенеративных заболеваниях, таких как AD, когда метаболизм холестерина нарушен.

2.1. Оценка риска/выгоды

EFV — это антиретровирусный препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения у взрослого населения, включая пожилых людей. Текущая рекомендуемая доза Sustiva для взрослых с ВИЧ составляет 600 мг в день. В этом исследовании будут использоваться очень низкие дозы Sustiva (50 мг и 200 мг), которые являются текущими диапазонами дозировок для детей. У исследователей нет оснований полагать, что использование 1/3 дозы препарата для взрослых в гериатрической популяции повысит риск применения препарата помимо тех побочных эффектов, которые уже перечислены для этого продукта. Участники исследования будут находиться под очень пристальным наблюдением на протяжении всего исследования, чтобы выявить любые неблагоприятные эффекты у участников, которые перевешивают потенциальную пользу этого исследования.

3.0 ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Основные цели

• Выяснить, взаимодействует ли EFV с CYP46A1 и влияет ли он на метаболизм холестерина в головном мозге.
• Изучить, влияет ли EFV на концентрацию 24-OHC в плазме.
• Подтвердить безопасность и переносимость низких доз EFV.

3.2. Второстепенные цели

● Точно измерить влияние EFV на активацию CYP46A1 и обмен холестерина в ЦНС с помощью исследования кинетики мечения стабильных изотопов (SILK).

3.3. Третичные цели

● Провести ретроспективный анализ, чтобы выяснить, влияют ли изоформы АРОЕ и SNP в CYP46A1 и CYP2B6 на реакцию участников исследования на EFV.

4.0 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Обзор дизайна исследования

В общей сложности 36 пациентов будут зарегистрированы в 2 центрах, 18 пациентов в центре UH и 18 пациентов в центре MGH. Сайт UH, рекрутинговый врач на этом сайте — Алан Лернер, доктор медицины. Сайт MGH, рекрутинговый врач на этом сайте — Стивен Арнольд, доктор медицины. На каждой площадке испытуемые будут разделены на 3 группы; Группа 1 будет состоять из 6 субъектов, которые получат 50 мг EFV; Группа 2 будет состоять из 6 субъектов, которые будут получать 200 мг EFV, а группа 3 будет состоять из 6 субъектов, которые будут получать плацебо.

5.0 КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ

5.1. Основные конечные точки

На участие CYP46A1 будет указывать либо снижение, либо повышение уровня 24-OHC в плазме от исходного уровня до конечного времени лечения у участников исследования, получающих EFV.

Об активации CYP46A1 будет свидетельствовать увеличение уровня 24-OHC в плазме на ≥ 30% от исходного уровня до конечного времени лечения у участников исследования, получающих EFV. Первичным критерием выбора дозы для EFV будет максимизация доли субъектов, которые превышают пороговое значение для увеличения 24-OHC, при условии, что это не связано с проблемами безопасности.

«Контрольный список симптомов» будет пересматриваться и запрашиваться у участников исследования каждые две недели, чтобы гарантировать отсутствие неблагоприятных серьезных осложнений при лечении EFV. Не ожидается каких-либо серьезных побочных эффектов. Все участники завершат свое лечение визитом для проверки безопасности после исследования в течение недели 22.

5.2. Дополнительные конечные точки

Уровни дейтерированного 24-OHC в плазме у пациентов, участвующих в исследовании SILK, которые будут пить дейтерированную воду, будут измеряться для оценки влияния EFV на обмен холестерина в ЦНС.

5.3. Третичные конечные точки

Носители аллеля APOE E4 могут лучше реагировать на анти-AD эффекты EFV, потому что в головном мозге выработка холестерина является функцией как APOE-опосредованного транспорта холестерина, так и метаболизма холестерина, опосредованного CYP46A1. Соответственно, если один из этих путей нарушен, как у носителей АРОЕ Е4, возрастает значимость другого пути. Точно так же полиморфизмы CYP46A1 могут влиять на способность EFV повышать уровень 24-OHC, поскольку исходные уровни CYP46A1 и 24-OHC у носителей этих полиморфизмов могут быть ниже, если эти полиморфизмы влияют на уровни белка CYP46A1. Наконец, при высоких дозах (400-600 мг/день) концентрации EFV в плазме зависят от часто встречающегося SNP rs3745274 в CYP2B6, который метаболизирует EFV. Генотипирование будет проводиться модулем молекулярной биологии и генотипирования Университета Кейс Вестерн Резерв.

6.0 ВЫБОР ТЕМА

В общей сложности 36 участников, мужчин или женщин, будут зарегистрированы в возрасте от 55 до 85 лет на 22 недели. Набор участников исследования будет происходить во время регулярных клинических посещений потенциальных участников или на основе обзора карт.

6.1. Исследуемая популяция

Все участники должны иметь либо легкие когнитивные нарушения, либо раннюю деменцию из-за болезни Альцгеймера, определяемую клинически следующим образом:

• Жалоба на снижение когнитивных функций
• Мини-обследование психического статуса (MMSE), всего от 16 до 30
• Клинический рейтинг деменции (CDR) равен 0,5-1.

36 участников исследования будут набраны примерно через 8-9 месяцев. Ожидается, что два исследовательских центра будут набирать по 2 участника исследования в месяц. Этот ожидаемый показатель основан на предыдущем опыте исследователей по включению субъектов в клинические исследования и большом количестве пациентов в Центре здоровья мозга и памяти при университетских больницах и Клинике расстройств памяти, а также в Отделении расстройств памяти и Массачусетском центре исследования болезни Альцгеймера (MADRC) в Массачусетсе. Больницы общего профиля (MGH).

7.0 СОПУТСТВУЮЩИЕ ТЕРАПИИ

Медицинский анамнез будет собираться для всех лекарств во время скринингового визита и во время всех последующих клинических визитов и контрольных визитов по телефону. Все субъекты должны получать одни и те же лекарства от скрининга до визита 7, насколько это возможно с медицинской точки зрения, без введения новых методов лечения. причина(ы) для изменения(й) будет задокументирована.

7.1. Позволил

За исключением случаев, указанных в разделе 7.2 о запрещенных препаратах. Стабильное использование ингибитора холинэстеразы разрешено, если дозы стабильны в течение 3 месяцев до включения в исследование.

7.2. Запрещенный

EFV в основном метаболизируется изоферментами CYP2B6 и CYP3A4, и в диапазоне доз 600 мг/сутки и выше возможно взаимодействие с другими препаратами. Ожидается, что EFV будет стимулировать элиминацию холестерина из головного мозга, вызывая компенсаторную активацию биосинтеза церебрального холестерина; Предполагается, что статины, проникающие через гематоэнцефалический барьер, особенно ингибируют биосинтез церебрального холестерина и искажают биомаркировку 24-OHC эффекта EFV. Участники клинического исследования не должны были принимать следующие лекарства в течение 3 месяцев после начала их участия в исследовании: симвастатин, противоэпилептические средства, клопидогрел, вориконазол, системный кетоконазол, циклоспорин, зверобой.