Efavirentsi Alzheimerin tautia sairastaville potilaille (EPAD)

1.0 TAUSTA

1.1. Johdanto

Aivot ovat kolesterolirikkain elin kehossa. Veri-aivoesteen läpi kiertävä kolesteroli ei pääse aivoihin, joten kaikki aivokolesteroli syntetisoituu ja metaboloituu paikallisesti. Keskushermosto perustuu kolesterolin 24-hydroksylaatioon, joka on sen päämekanismi ylimääräisen kolesterolin poistamiseksi aivoista. CYP46A1 on keskushermoston entsyymi, joka vastaa kolesterolin hydroksyloinnista 24-hydroksikolesteroliksi (24-OHC), joka läpäisee helposti veri-aivoesteen ja jättää aivot kulkeutumaan systeemiseen verenkiertoon. Itse asiassa 24-OHC:n plasmataso on spesifinen biomarkkeri kolesterolin homeostaasille ja CYP46A1-aktiivisuudelle aivoissa. 24-OHC on voimakas NMDAR:n modulaattori, aivojen reseptorijärjestelmä, jonka vajaatoiminta voi johtaa muisti- ja oppimiskykyongelmiin. Cyp46a1-/- hiiret ja CYP46A1-siirtogeeniset eläimet havaitsivat, että CYP46A1 osallistuu korkeamman tason aivotoimintoihin ja prosesseihin pelkän kolesterolitasapainon lisäksi: Cyp46a1-/- hiirillä, joilta puuttui CYP46A1, havaittiin vakavia puutteita myös spatiaalisessa, assosiatiivisessa ja motorisessa oppimisessa. puutteina hippokampuksen pitkäaikaisessa tehostumisessa. Toisaalta CYP46A1-siirtogeenisillä eläimillä, joissa oli runsaasti CYP46A1:tä, avaruudellinen muisti parani ja NMDAR-tasot kasvoivat merkittävästi hippokampuksessa. CYP46A1:tä yli-ilmentävät hiiret, joilla oli AD:n eläinmalli, osoittivat parannuksia oppimisessa ja muistissa sekä patologisen amyloidi-beetan vähenemistä.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet useita yhteyksiä CYP46A1:n ja AD:n välillä. Tuntemattomista syistä tämä neuronispesifinen entsyymi ilmentyy spesifisesti AD-potilaiden astrosyyteissä; 24-OHC:n, CYP46A1:n tuotteen, plasmatasot muuttuvat myös AD-potilailla – plasmatasot kohoavat hieman AD:n alkuvaiheissa, mitä seuraavat laskut AD:n myöhemmissä vaiheissa (korkeuksien on tulkittu edustavan aivojen demyelinisaatio ja sitä seuraava 24-OHC:n vapautuminen systeemiseen verenkiertoon, ja laskut voidaan katsoa johtuvan CYP46A1:n häviämisestä hermosolujen rappeutumisprosessin aikana); ja lopuksi CYP46A1 on erittäin polymorfinen entsyymi, jolla on yleisimmät introniset SNP:t (rs754203, rs3742376, rs7157609 ja rs4900442 ~29-40 %:n esiintymistiheydellä populaatiossa). CYP46A1-AD:n geneettinen yhteys on kuitenkin epäselvä, ja vain noin puolet sidostutkimuksista on osoittanut CYP46A1-AD-assosiaation. Useiden laboratorioiden tiedot viittaavat aivokolesterolin tehostuneeseen aineenvaihduntaan vahvana anti-AD-tautimekanismina.

CYP46A1-välitteistä aivokolesterolin metaboliaa ei ole koskaan pidetty farmakologisena kohteena, koska ehdotettu aktiivisuus edellyttää entsyymin aktivoitumista, mikä on merkittävä haaste lääkekehittäjille. Vain 5 % markkinoilla olevista lääkkeistä toimii entsyymiaktivaattoreina, ja suurin osa lääkkeistä toimii entsyymi-inhibiittoreina. Tohtori Pikulevan laboratorio - yli 10 vuoden työn aikana - voitti tämän haasteen löytämällä lopulta, että efavirentsi (EFV) voi todellakin aktivoida CYP46A1:n farmakologisesti hiirissä. Tämä CYP46A1-aktivaatio johtaa myös lisääntyneeseen aivokolesterolin kiertoon hiirillä.

2.0 TUTKIMUKSEN PERUSTELUT

AD on osoitettu olevan sairaus, johon liittyy rehottava poikkeava aivokolesteroliilmiö; siksi AD-populaatio on sopivin demografinen tieto tähän tutkimukseen sisällytettäväksi. Tutkijat odottavat, että EFV on aivojen kolesteroliaineenvaihduntaa muokkaava lääke, jolla voi olla hedelmällistä käyttöä hermoston rappeutumissairauksissa - kuten AD - joissa kolesteroliaineenvaihdunta on poikkeavaa.

2.1. Riski-hyötyarviointi

EFV on FDA:n hyväksymä antiretroviraalinen lääke, joka on tarkoitettu käytettäväksi aikuisväestössä, mukaan lukien vanhusväestö. Nykyinen suositeltu Sustiva-annos HIV-potilaille on 600 mg vuorokaudessa. Tässä tutkimuksessa käytetään hyvin pieniä Sustivan annoksia (50 mg ja 200 mg), jotka ovat tämänhetkiset annosalueet lapsille. Tutkijoilla ei ole syytä uskoa, että 1/3 lääkkeen aikuisten annoksen käyttäminen geriatrisessa väestössä lisää lääkkeen riskiä niiden sivuvaikutusten lisäksi, jotka on jo lueteltu tälle tuotteelle. Tutkimukseen osallistujia seurataan erittäin tarkasti koko tutkimustutkimuksen ajan, jotta voidaan paljastaa kaikki osallistujiin kohdistuvat epäsuotuisat vaikutukset, jotka ovat suuremmat kuin tämän tutkimuksen mahdolliset hyödyt.

3.0 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

3.1. Ensisijaiset tavoitteet

• Sen selvittämiseksi, sitoutuuko EFV CYP46A1:een ja vaikuttaako se aivojen kolesterolin aineenvaihduntaan.
• Sen tutkimiseksi, muuttaako EFV plasman 24-OHC-pitoisuuksia.
• Vahvistaakseen pienten EFV-annosten turvallisuuden ja siedettävyyden.

3.2. Toissijaiset tavoitteet

● Mittaa tarkasti EFV:n vaikutusta CYP46A1-aktivaatioon ja keskushermoston kolesterolin kiertoon Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK) -tutkimuksen avulla.

3.3. Kolmannen asteen tavoitteet

● Suorittaa post-hoc-analyysi sen tutkimiseksi, vaikuttavatko CYP46A1:n ja CYP2B6:n APOE-isorformit ja SNP:t tutkimukseen osallistujien vasteeseen EFV:lle.

4.0 OPINTUSUUNNITTELU

4.1. Tutkimussuunnittelun yleiskatsaus

Yhteensä 36 potilasta otetaan mukaan kahdessa paikassa, 18 potilasta UH-pisteessä ja 18 potilasta MGH-paikassa. Sivusto UH, rekrytointikliinikon tällä sivustolla on Alan Lerner, MD. Sivusto MGH, rekrytointikliinikon tällä sivustolla on Steven Arnold, MD. Jokaisessa paikassa aiheet jaetaan 3 ryhmään; Ryhmä 1 koostuu 6 koehenkilöstä, jotka saavat 50 mg EFV:tä; Ryhmä 2 koostuu 6 koehenkilöstä, jotka saavat 200 mg EFV:tä, ja ryhmä 3 koostuu 6 koehenkilöstä, jotka saavat lumelääkettä.

5.0 ARVIOINTIPERUSTEET

5.1. Ensisijaiset päätepisteet

CYP46A1:n sitoutuminen osoittaa joko plasman 24-OHC:n laskun tai nousun lähtötasosta hoidon viimeiseen aikaan EFV:tä saavilla tutkimuksen osallistujilla.

CYP46A1-aktivaatio on osoitus plasman 24-OHC:n ≥ 30 %:n noususta lähtötilanteesta hoidon viimeiseen aikaan EFV:tä saavilla tutkimuksen osallistujilla. Ensisijainen annoksen valintakriteeri EFV:lle on maksimoida niiden potilaiden osuus, jotka ylittävät 24-OHC:n nousun kynnyksen, edellyttäen, että asiaan ei liity turvallisuusongelmia.

"Oireiden tarkistuslista" tarkistetaan ja sitä pyydetään tutkimuksen osallistujilta kahden viikon välein sen varmistamiseksi, ettei EFV-hoidosta aiheudu epäsuotuisia, vakavia komplikaatioita. Vakavia haittatapahtumia ei odoteta tapahtuvan. Kaikki osallistujat päättävät hoitonsa tutkimuksen jälkeiseen turvallisuustarkastuskäyntiin viikolla 22.

5.2. Toissijaiset päätepisteet

Plasman deuteroidun 24-OHC:n tasot SILK-tutkimukseen osallistuneilla potilailla, jotka juovat deuteroitua vettä, mitataan EFV:n vaikutuksen arvioimiseksi keskushermoston kolesterolin kiertoon.

5.3. Kolmannen asteen päätepisteet

APOE E4 -alleelin kantajat voisivat vastata paremmin EFV:n anti-AD-vaikutuksiin, koska aivoissa kolesterolin tuotanto on sekä APOE-välitteisen kolesterolin kuljetuksen että CYP46A1-välitteisen kolesterolin aineenvaihdunnan funktio. Vastaavasti, jos yksi näistä reiteistä on heikentynyt, kuten APOE E4 -kantajilla, toisen reitin merkitys kasvaa. Samoin CYP46A1-polymorfismit voivat vaikuttaa EFV:n kykyyn lisätä 24-OHC:tä, koska CYP46A1:n ja 24-OHC:n perustasot näiden polymorfismien kantajissa voivat olla alhaisemmat, jos nämä polymorfismit vaikuttavat CYP46A1-proteiinitasoihin. Lopuksi suurella annoksella (400-600 mg/vrk) EFV:n plasmapitoisuudet riippuvat usein esiintyvästä SNP rs3745274:stä CYP2B6:ssa, joka metaboloi EFV:tä. Genotyypityksen suorittaa Case Western Reserve -yliopiston molekyylibiologian ja genotyypityksen moduuli.

6.0 AIHEEN VALINTA

Yhteensä 36 osallistujaa, joko miehiä tai naisia, ilmoittautuu iältään 55–85-vuotiaille 22 viikon ajaksi. Tutkimukseen osallistujien rekrytointi tapahtuu mahdollisten osallistujien säännöllisten kliinisten käyntien aikana tai kaavion tarkastelun perusteella.

6.1. Tutkimusväestö

Kaikilla osallistujilla tulee olla joko lievä kognitiivinen vajaatoiminta tai AD:n aiheuttama varhainen dementia, joka määritellään kliinisesti seuraavasti:

• Valitus kognitiivisesta heikkenemisestä
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) yhteensä 16-30
• Kliininen dementialuokitus (CDR) on 0,5-1

Tutkimuksen 36 osallistujaa rekrytoidaan noin 8-9 kuukauden kuluessa. Kahden tutkimuspaikan odotetaan rekrytoivan 2 osallistujaa kuukaudessa. Tämä arvioitu määrä perustuu tutkijoiden aiempaan kokemukseen kliinisen tutkimuksen kohteiden ilmoittautumisesta ja korkeasta potilasmäärästä yliopistollisten sairaaloiden aivoterveys- ja muistikeskuksessa ja muistihäiriöklinikalla sekä muistihäiriöyksikössä ja Massachusettsin Alzheimerin taudin tutkimuskeskuksessa (MADRC) Massachusettsissa. Yleissairaalat (MGH).

7.0 SAMANAIKAISET HOIDOT

Kaikista lääkkeistä kerätään sairaushistoria seulontakäynnillä ja kaikilla myöhemmillä kliinisillä ja puhelinseurantakäynneillä. Kaikilla koehenkilöillä tulee olla samat lääkkeet seulonnasta 7. käyntiin saakka, lääketieteellisesti mahdollista ilman uusia hoitoja. Jos tutkimukseen osallistujan henkilökohtainen lääkäri/lääkärit tekevät jostain syystä muutoksia samanaikaisiin lääkkeisiin, muutokset ja muutoksen syy(t) dokumentoidaan.

7.1. Sallittu

Paitsi kielletyt lääkkeet kohdassa 7.2. Koliiniesteraasi-inhibiittorin vakaa käyttö on sallittua, jos annokset ovat vakaita 3 kuukautta ennen rekisteröintiä.

7.2. Kielletty

EFV metaboloituu pääasiassa CYP2B6:n ja CYP3A4:n välityksellä, ja 600 mg/vrk tai sitä suuremmilla annoksilla voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. EFV:n odotetaan stimuloivan kolesterolin poistumista aivoista, mikä saa aikaan aivojen kolesterolin biosynteesin kompensoivan noususäätelyn; Veri-aivoesteen ylittävien statiinien odotetaan estävän erityisesti aivokolesterolin biosynteesiä ja sekoittavan EFV:n vaikutuksen 24-OHC-biomarkkinoinnin. Kliinisen tutkimuksen osanottajat eivät olisi saaneet ottaa seuraavia lääkkeitä 3 kuukauden sisällä osallistumisestaan ​​tutkimukseen: simvastatiini, epilepsialääkkeet, klopidogreeli, vorikonatsoli, systeeminen ketokonatsoli, syklosporiini, mäkikuisma.