Efavirenz per i pazienti con malattia di Alzheimer (EPAD)

1.0 CONTESTO

1.1. introduzione

Il cervello è l'organo più ricco di colesterolo nel corpo. Il colesterolo periferico circolante non può attraversare la barriera emato-encefalica ed entrare nel cervello, quindi tutto il colesterolo cerebrale viene sintetizzato e metabolizzato localmente. Il sistema nervoso centrale si basa sulla 24-idrossilazione del colesterolo come meccanismo principale per eliminare il colesterolo in eccesso dal cervello. CYP46A1 è un enzima del SNC responsabile dell'idrossilazione del colesterolo a 24-idrossicolesterolo (24-OHC), che può facilmente superare la barriera emato-encefalica e lasciare che il cervello viaggi nella circolazione sanguigna sistemica. Infatti, il livello plasmatico di 24-OHC è un biomarcatore specifico per l'omeostasi del colesterolo e l'attività del CYP46A1 nel cervello. 24-OHC è un potente modulatore di NMDAR, un sistema di recettori nel cervello il cui ipofunzionamento può portare a problemi di memoria e prestazioni di apprendimento. I topi Cyp46a1-/- e gli animali transgenici CYP46A1 hanno stabilito che il CYP46A1 è coinvolto in funzioni e processi cerebrali di ordine superiore al di là del semplice equilibrio del colesterolo: i topi Cyp46a1-/- privi di CYP46A1 hanno dimostrato gravi carenze nell'apprendimento spaziale, associativo e motorio, nonché come carenze nel potenziamento a lungo termine dell'ippocampo. D'altra parte, gli animali transgenici CYP46A1 con un'abbondanza di CYP46A1 hanno avuto miglioramenti nella memoria spaziale e un aumento significativo dei livelli di NMDAR nell'ippocampo. I topi con sovraespressione del CYP46A1 in possesso di un modello animale di AD hanno dimostrato miglioramenti nell'apprendimento e nella memoria e una riduzione della beta-amiloide patologica.

Vari studi hanno dimostrato una serie di associazioni tra CYP46A1 e AD. Per ragioni sconosciute, questo enzima specifico del neurone viene espresso in modo specifico negli astrociti dei pazienti affetti da AD; anche i livelli plasmatici di 24-OHC, il prodotto del CYP46A1, cambiano nei pazienti con AD: ci sono lievi aumenti dei livelli plasmatici nelle prime fasi dell'AD, seguiti da diminuzioni nelle fasi successive dell'AD (gli aumenti sono stati interpretati per rappresentare demielinizzazione del cervello e successivo rilascio di 24-OHC nella circolazione sistemica, e le diminuzioni potrebbero essere attribuite alla perdita di CYP46A1 durante il processo fisico di degenerazione neuronale); e, infine, CYP46A1 è un enzima altamente polimorfico con gli SNP intronici più frequenti (rs754203, rs3742376, rs7157609 e rs4900442 che si trovano con una frequenza di circa il 29-40% nella popolazione). Il collegamento genetico CYP46A1-AD è, tuttavia, poco chiaro, con solo circa la metà degli studi di collegamento che stabiliscono l'associazione CYP46A1-AD. I dati di diversi laboratori indicano un potenziamento del metabolismo del colesterolo cerebrale come un forte meccanismo anti-AD.

Il metabolismo del colesterolo cerebrale mediato dal CYP46A1 non è mai stato considerato un bersaglio farmacologico perché l'attività proposta richiede l'attivazione dell'enzima, una sfida significativa per gli sviluppatori di farmaci. Solo il 5% dei farmaci sul mercato agisce come attivatore enzimatico, mentre la maggior parte dei farmaci funge da inibitore enzimatico. Il laboratorio del Dr. Pikuleva, nel corso di oltre 10 anni di lavoro, ha superato questa sfida scoprendo infine che nei topi il CYP46A1 può effettivamente essere attivato farmacologicamente dall'efavirenz (EFV). Questa attivazione del CYP46A1 porta anche a un aumento del turnover del colesterolo cerebrale nei topi.

2.0 RAZIONALE DI STUDIO

È stato dimostrato che l'AD è una malattia caratterizzata da un dilagante fenomeno aberrante del colesterolo cerebrale; quindi la popolazione AD è la fascia demografica più appropriata da includere in questo studio. I ricercatori si aspettano che l'EFV sia un farmaco che modifica il metabolismo del colesterolo cerebrale, che potrebbe avere usi prolifici nelle malattie neurodegenerative - come l'AD - dove il metabolismo del colesterolo è aberrante.

2.1. Valutazione del rischio/beneficio

EFV è un farmaco antiretrovirale approvato dalla FDA per l'uso nella popolazione adulta, compresa la popolazione geriatrica. L'attuale dose raccomandata di Sustiva per gli adulti con HIV è di 600 mg al giorno. Questo studio di ricerca utilizzerà dosi molto basse di Sustiva (50 mg e 200 mg), che sono gli attuali intervalli di dosaggio per i bambini. I ricercatori non hanno motivo di credere che l'utilizzo di 1/3 della dose per adulti di un farmaco nella popolazione geriatrica aumenterà il rischio del farmaco oltre gli effetti collaterali già elencati per questo prodotto. I partecipanti allo studio saranno monitorati molto attentamente durante tutto il corso dello studio di ricerca per portare alla luce eventuali effetti negativi nei partecipanti che supererebbero il potenziale beneficio di questo studio.

3.0 OBIETTIVI DI STUDIO

3.1. Obiettivi primari

• Per accertare se EFV impegna CYP46A1 e influenza il metabolismo del colesterolo cerebrale.
• Per studiare se EFV altera le concentrazioni plasmatiche di 24-OHC.
• Per confermare la sicurezza e la tollerabilità di basse dosi di EFV.

3.2. Obiettivi secondari

● Misurare con precisione l'effetto dell'EFV sull'attivazione del CYP46A1 e sul turnover del colesterolo nel sistema nervoso centrale tramite lo studio della cinetica di marcatura degli isotopi stabili (SILK).

3.3. Obiettivi terziari

● Condurre un'analisi post-hoc per indagare se le isorforme APOE e gli SNP in CYP46A1 e CYP2B6 influenzano la risposta dei partecipanti allo studio all'EFV.

4.0 PROGETTAZIONE DI STUDIO

4.1. Panoramica del progetto di studio

Verrà arruolato un totale di 36 pazienti in 2 centri, 18 pazienti presso il sito UH e 18 pazienti presso il sito MGH. Sito UH, il medico di reclutamento in questo sito è Alan Lerner, MD. Sito MGH, il medico che recluta presso questo sito è Steven Arnold, MD. In ogni sito, i soggetti saranno divisi in 3 gruppi; Il gruppo 1 sarà composto da 6 soggetti che riceveranno 50 mg di EFV; Il gruppo 2 sarà composto da 6 soggetti che riceveranno 200 mg di EFV e il gruppo 3 sarà composto da 6 soggetti che riceveranno placebo.

5.0 CRITERI DI VALUTAZIONE

5.1. Endpoint primari

L'impegno del CYP46A1 sarà indicato da una diminuzione o da un aumento del 24-OHC plasmatico dal basale al momento finale del trattamento nei partecipanti allo studio che ricevono EFV.

L'attivazione del CYP46A1 sarà indicata da un aumento ≥ 30% del 24-OHC plasmatico dal basale al momento finale del trattamento nei partecipanti allo studio che ricevono EFV. Il criterio primario di selezione della dose per EFV sarà quello di massimizzare la proporzione di soggetti che superano la soglia per l'aumento di 24-OHC, a condizione che non vi siano problemi di sicurezza associati.

Una "lista di controllo dei sintomi" verrà rivista e richiesta ai partecipanti allo studio ogni due settimane per garantire che non sorgano complicazioni spiacevoli e gravi dal trattamento con EFV. Non si prevede che si verifichino eventi avversi gravi. Tutti i partecipanti concluderanno il loro trattamento con una visita di controllo di sicurezza post-studio durante la settimana 22.

5.2. Endpoint secondari

I livelli plasmatici di 24-OHC deuterato nei pazienti coinvolti nello studio SILK, che berranno acqua deuterata, saranno misurati per valutare l'effetto dell'EFV sul turnover del colesterolo nel SNC.

5.3. Endpoint terziari

I portatori dell'allele APOE E4 potrebbero rispondere meglio agli effetti anti-AD dell'EFV perché nel cervello la produzione di colesterolo è una funzione sia del trasporto del colesterolo mediato dall'APOE che del metabolismo del colesterolo mediato dal CYP46A1. Di conseguenza, se uno di questi percorsi è compromesso, come nei portatori di APOE E4, l'importanza dell'altro percorso aumenta. Allo stesso modo, i polimorfismi del CYP46A1 possono influenzare la capacità dell'EFV di aumentare il 24-OHC perché i livelli basali di CYP46A1 e 24-OHC nei portatori di questi polimorfismi potrebbero essere inferiori, se questi polimorfismi influenzano i livelli della proteina CYP46A1. Infine, a dosi elevate (400-600 mg/die), le concentrazioni plasmatiche di EFV dipendono dal frequente SNP rs3745274 nel CYP2B6 che metabolizza EFV. La genotipizzazione sarà effettuata dal Molecular Biology and Genotyping Module della Case Western Reserve University.

6.0 SELEZIONE DEL SOGGETTO

Verranno iscritti un totale di 36 partecipanti, maschi o femmine, di età compresa tra 55 e 85 anni per 22 settimane. Il reclutamento dei partecipanti allo studio avverrà durante le visite cliniche programmate regolarmente dai potenziali partecipanti o dalla revisione dei grafici.

6.1. Popolazione di studio

Tutti i partecipanti dovrebbero avere un decadimento cognitivo lieve o una demenza precoce dovuta all'AD, definita clinicamente come segue:

• Denuncia di declino cognitivo
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) per un totale compreso tra 16 e 30
• Valutazione clinica della demenza (CDR) pari a 0,5-1

I 36 partecipanti allo studio saranno reclutati in un lasso di tempo di circa 8-9 mesi. Si prevede che i due siti di studio reclutino 2 partecipanti allo studio al mese. Questo tasso previsto si basa sulla precedente esperienza dei ricercatori nell'arruolamento di soggetti di studi clinici e sull'elevato volume di pazienti presso il Brain Health and Memory Center degli ospedali universitari e la Memory Disorders Clinic, e la Memory Disorders Unit e il Massachusetts Alzheimer's Disease Research Center (MADRC) del Massachusetts Ospedali generali (MGH).

7.0 TERAPIE CONCOMITANTI

La storia medica sarà raccolta per tutti i farmaci alla visita di screening e a tutte le successive visite di follow-up cliniche e telefoniche. Tutti i soggetti devono essere mantenuti con gli stessi farmaci dallo screening fino alla Visita 7, come fattibile dal punto di vista medico, senza l'introduzione di nuove terapie. il/i motivo/i del/i cambiamento/i sarà/i documentato/i.

7.1. Consentito

Ad eccezione di quanto indicato nella sezione 7.2 sui farmaci proibiti. L'uso stabile dell'inibitore della colinesterasi è consentito se le dosi sono stabili per 3 mesi prima dell'arruolamento.

7.2. Proibito

L'EFV è principalmente metabolizzato dal CYP2B6 e dal CYP3A4 e, nell'intervallo di dosi pari o superiore a 600 mg/die, presenta potenziali interazioni con altri farmaci. Si prevede che l'EFV stimoli l'eliminazione del colesterolo dal cervello, inducendo una sovraregolazione compensativa della biosintesi del colesterolo cerebrale; ci si aspetterebbe che le statine che attraversano la barriera emato-encefalica inibiscano in particolare la biosintesi del colesterolo cerebrale e confondano la biomarcatura 24-OHC dell'effetto dell'EFV. I partecipanti allo studio nello studio di ricerca clinica non avrebbero dovuto assumere i seguenti farmaci entro 3 mesi dall'inizio del loro ruolo partecipativo nello studio: simvastatina, agenti antiepilettici, clopidogrel, voriconazolo, ketoconazolo sistemico, ciclosporina, erba di San Giovanni.