アルツハイマー病患者のためのエファビレンツ (EPAD)

1.0 背景

1.1。序章

脳は体内で最もコレステロールが豊富な臓器です。 循環する末梢コレステロールは、血液脳関門を通過して脳に入ることができないため、脳のコレステロールはすべて局所的に合成および代謝されます。 中枢神経系は、脳から過剰なコレステロールを除去する主要なメカニズムとして、コレステロールの 24 ヒドロキシル化に依存しています。 CYP46A1 は、コレステロールを 24-ヒドロキシコレステロール (24-OHC) にヒドロキシル化する役割を担う CNS の酵素であり、これは血液脳関門を容易に通過し、脳を離れて全身の血液循環に移動することができます。 実際、24-OHC 血漿レベルは、脳内のコレステロール恒常性と CYP46A1 活性の特定のバイオマーカーです。 24-OHC は、脳内の受容体システムである NMDAR の強力なモジュレーターであり、その機能低下が記憶や学習能力の問題につながる可能性があります。 Cyp46a1-/- マウスと CYP46A1 トランスジェニック動物は、CYP46A1 が単なるコレステロール バランスを超えた高次の脳機能とプロセスに関与していることを立証しました。海馬の長期増強の欠陥として。 一方、豊富な CYP46A1 を持つ CYP46A1 トランスジェニック動物は、空間記憶が改善され、海馬の NMDAR レベルが大幅に増加しました。 ADの動物モデルを持つCYP46A1過剰発現マウスは、学習と記憶の改善、および病的アミロイドベータの減少を示しました。

さまざまな研究により、CYP46A1 と AD の間の多くの関連性が実証されています。 理由は不明ですが、このニューロン特異的酵素はAD患者のアストロサイトで特異的に発現するようになります。 CYP46A1 の産物である 24-OHC の血漿レベルも、AD 患者で変化します。AD の初期段階で血漿レベルがわずかに上昇し、AD の後期段階で減少します (上昇は、脳の脱髄とその後の全身循環への 24-OHC の放出、およびその減少は、神経変性の物理的プロセス中の CYP46A1 の喪失に起因する可能性がある);そして最後に、CYP46A1 は高度に多型の酵素であり、イントロン SNP が最も頻繁に見られます (rs754203、rs3742376、rs7157609、および rs4900442 は、集団内で ~29 ～ 40% の頻度で見られます)。 しかし、CYP46A1-AD の遺伝的関連性は不明であり、CYP46A1-AD の関連性を確立している連鎖研究は約半分にすぎません。 いくつかの研究所からのデータは、強力な抗 AD 疾患メカニズムとして脳コレステロールの代謝の増強を指摘しています。

提案された活性には酵素の活性化が必要であり、医薬品開発者にとって大きな課題であるため、CYP46A1 を介した脳コレステロールの代謝は薬理学的標的と見なされたことはありません。 市場に出回っている医薬品のうち、酵素活性化剤として作用するのはわずか 5% であり、医薬品の大部分は酵素阻害剤として機能します。 Pikuleva 博士の研究室は、10 年以上の研究の過程で、マウスの CYP46A1 がエファビレンツ (EFV) によって実際に薬理学的に活性化されることを最終的に発見することで、この課題を克服しました。 この CYP46A1 の活性化は、マウスの脳のコレステロール代謝回転の促進にもつながります。

2.0 研究の根拠

AD は、異常な大脳コレステロール現象が横行する疾患であることが示されています。したがって、AD集団は、この研究に含めるのに最も適切な人口統計です。 研究者らは、EFV が大脳のコレステロール代謝調節薬であり、コレステロール代謝が異常な神経変性疾患 (AD など) で多用される可能性があると期待しています。

2.1.リスク/ベネフィット評価

EFV は、高齢者を含む成人人口で使用するための FDA 承認の抗レトロウイルス薬です。 成人の HIV 患者に対するサスティバの現在の推奨用量は、1 日あたり 600 mg です。 この調査研究では、現在の小児用の用量範囲である非常に低用量のサスティバ (50 mg および 200 mg) を使用します。 研究者は、高齢者集団において成人用量の 1/3 の薬物を使用することで、この製品について既に記載されている副作用を超えて薬物のリスクが高まると信じる理由はありません。 研究参加者は、この研究の潜在的な利益を上回る参加者の有害な影響を明らかにするために、調査研究の過程を通じて非常に綿密に監視されます.

3.0 研究の目的

3.1.主な目的

• EFV が CYP46A1 に関与し、脳のコレステロール代謝に影響を与えるかどうかを確認する。
• EFV が血漿 24-OHC 濃度を変化させるかどうかを調べること。
• 低用量のEFVの安全性と忍容性を確認すること。

3.2.副次的な目的

● 安定同位体標識速度論 (SILK) 研究により、CYP46A1 活性化および CNS コレステロール代謝回転に対する EFV の効果を正確に測定すること。

3.3.第三の目的

● CYP46A1 および CYP2B6 の APOE アイソフォームおよび SNP が EFV に対する研究参加者の反応に影響を与えるかどうかを調査するために事後分析を実施すること。

4.0 試験デザイン

4.1.研究デザインの概要

合計 36 人の患者が 2 つの施設で登録され、UH サイトで 18 人の患者、MGH サイトで 18 人の患者が登録されます。 サイト UH、このサイトで募集している臨床医は Alan Lerner, MD です。 サイト MGH、このサイトで募集している臨床医は、Steven Arnold, MD です。 各サイトで、被験者は 3 つのグループに分けられます。グループ1は、50mgのEFVを受ける6人の被験者で構成されます。グループ 2 は 200 mg EFV を投与される 6 人の被験者で構成され、グループ 3 はプラセボを投与される 6 人の被験者で構成されます。

5.0 評価基準

5.1.主要エンドポイント

CYP46A1 関与は、EFV を受けた研究参加者のベースラインから最終治療時までの血漿 24-OHC の減少または増加のいずれかによって示されます。

CYP46A1 の活性化は、EFV を投与された試験参加者のベースラインから最終治療までの血漿 24-OHC の 30% 以上の増加によって示されます。 EFV の一次用量選択基準は、24-OHC 増加の閾値を超える被験者の割合を最大化することです。ただし、関連する安全上の懸念はありません。

「症状チェックリスト」は、2 週間ごとにレビューされ、研究参加者に尋ねられ、EFV による治療から厄介で深刻な合併症が発生しないことを確認します。 重大な有害事象が発生することは想定されていません。 すべての参加者は、22週目に研究後の安全性チェック訪問で治療を終了します。

5.2.二次エンドポイント

重水素化水を飲む SILK 研究に関与する患者の重水素化 24-OHC の血漿レベルを測定して、CNS コレステロール代謝回転に対する EFV の効果を評価します。

5.3.三次エンドポイント

APOE E4 対立遺伝子の保因者は、EFV の抗 AD 効果に対する応答が良好である可能性があります。これは、脳内では、コレステロール出力が APOE を介したコレステロール輸送と CYP46A1 を介したコレステロール代謝の両方の機能であるためです。 したがって、APOE E4キャリアのように、これらの経路の1つが損なわれると、他の経路の重要性が高まります。 同様に、CYP46A1 多型が CYP46A1 タンパク質レベルに影響を与える場合、これらの多型の保因者における CYP46A1 および 24-OHC のベースライン レベルが低くなる可能性があるため、CYP46A1 多型は 24-OHC を増加させる EFV の能力に影響を与える可能性があります。 最後に、高用量 (400 ～ 600 mg/日) では、EFV の血漿濃度は、EFV を代謝する CYP2B6 の頻繁な SNP rs3745274 に依存します。 ジェノタイピングは、ケース ウェスタン リザーブ大学の分子生物学およびジェノタイピング モジュールによって実施されます。

6.0 被験者の選択

55 歳から 85 歳までの男女計 36 名の参加者が 22 週間登録されます。 研究参加者の募集は、潜在的な参加者の定期的な臨床訪問中に、またはカルテレビューから行われます。

6.1.調査対象母集団

すべての参加者は、以下のように臨床的に定義された、ADによる軽度の認知障害または初期の認知症のいずれかを持っている必要があります。

• 認知機能低下の訴え
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) 合計 16 ～ 30
• 0.5～1に等しい臨床認知症評価（CDR）

36 人の研究参加者は、約 8 ～ 9 か月の期間で募集されます。 2 つの研究サイトでは、1 か月あたり 2 人の研究参加者を募集する予定です。 この予測率は、マサチューセッツ州の大学病院脳健康記憶センターと記憶障害クリニック、および記憶障害ユニットとマサチューセッツ アルツハイマー病研究センター (MADRC) での臨床研究対象登録と多数の患者数における研究者のこれまでの経験に基づいています。総合病院 (MGH)。

7.0 併用療法

スクリーニング訪問時およびその後のすべての臨床および電話フォローアップ訪問時に、すべての薬物について病歴が収集されます。 すべての被験者は、スクリーニングから来院 7 まで、医学的に可能な限り、新しい治療法を導入せずに、同じ投薬を維持する必要があります。変更の理由が文書化されます。

7.1.許可された

禁止薬物セクション 7.2 に記載されている場合を除きます。 -用量が登録前の3か月間安定している場合、コリンエステラーゼ阻害剤の安定した使用が許可されます。

7.2.禁止

EFV は主に CYP2B6 と CYP3A4 によって代謝され、600 mg/日以上の用量範囲では、他の薬剤と相互作用する可能性があります。 EFV は、脳からのコレステロールの除去を刺激し、脳のコレステロール生合成の代償的なアップレギュレーションを誘発すると予想されます。血液脳関門を通過するスタチンは、脳のコレステロール生合成を特に阻害し、EFV の効果の 24-OHC バイオマーキングを混乱させると予想されます。 臨床研究の研究参加者は、研究への参加の役割を開始してから3か月以内に次の薬を服用してはいけません：シンバスタチン、抗てんかん薬、クロピドグレル、ボリコナゾール、全身性ケトコナゾール、シクロスポリン、セントジョンズワート。