Efavirenz pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (EPAD)

1.0 CONTEXTE

1.1. Introduction

Le cerveau est l'organe le plus riche en cholestérol du corps. Le cholestérol périphérique circulant ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique et pénétrer dans le cerveau, de sorte que tout le cholestérol cérébral est synthétisé et métabolisé localement. Le SNC s'appuie sur la 24-hydroxylation du cholestérol comme principal mécanisme d'élimination du cholestérol en excès du cerveau. Le CYP46A1 est une enzyme du SNC responsable de l'hydroxylation du cholestérol en 24-hydroxycholestérol (24-OHC), qui peut facilement traverser la barrière hémato-encéphalique et laisser le cerveau se déplacer dans la circulation sanguine systémique. En fait, le taux plasmatique de 24-OHC est un biomarqueur spécifique de l'homéostasie du cholestérol et de l'activité du CYP46A1 dans le cerveau. Le 24-OHC est un puissant modulateur du NMDAR, un système récepteur dans le cerveau dont l'hypofonctionnement peut entraîner des problèmes de mémoire et de performances d'apprentissage. Les souris Cyp46a1-/- et les animaux transgéniques CYP46A1 ont établi que le CYP46A1 est impliqué dans des fonctions et des processus cérébraux d'ordre supérieur au-delà du simple équilibre du cholestérol : les souris Cyp46a1-/- dépourvues de CYP46A1 ont démontré de graves déficiences dans l'apprentissage spatial, associatif et moteur - ainsi que des déficiences dans la potentialisation à long terme de l'hippocampe. D'autre part, les animaux transgéniques CYP46A1 avec une abondance de CYP46A1 présentaient des améliorations de la mémoire spatiale et une augmentation significative des niveaux de NMDAR dans l'hippocampe. Des souris surexprimant CYP46A1 possédant un modèle animal de MA ont démontré des améliorations de l'apprentissage et de la mémoire, ainsi qu'une réduction de la bêta-amyloïde pathologique.

Diverses études ont démontré un certain nombre d'associations entre le CYP46A1 et la MA. Pour des raisons inconnues, cette enzyme spécifique des neurones s'exprime spécifiquement dans les astrocytes des patients atteints de MA ; les taux plasmatiques de 24-OHC, le produit du CYP46A1, changent également chez les patients atteints de MA - il y a de légères élévations des taux plasmatiques dans les premiers stades de la MA, suivies de diminutions dans les derniers stades de la MA (les élévations ont été interprétées comme représentant démyélinisation du cerveau et libération subséquente de 24-OHC dans la circulation systémique, et les diminutions pourraient être attribuées à la perte de CYP46A1 au cours du processus physique de dégénérescence neuronale) ; et, enfin, CYP46A1 est une enzyme hautement polymorphe avec les SNP introniques les plus fréquents (rs754203, rs3742376, rs7157609 et rs4900442 étant trouvés à une fréquence d'environ 29 à 40 % dans la population. Le lien génétique CYP46A1-AD n'est cependant pas clair, avec seulement environ la moitié des études de liaison établissant l'association CYP46A1-AD. Les données de plusieurs laboratoires indiquent que le métabolisme accru du cholestérol cérébral est un puissant mécanisme de lutte contre la maladie d'Alzheimer.

Le métabolisme du cholestérol cérébral médié par le CYP46A1 n'a jamais été considéré comme une cible pharmacologique car l'activité proposée nécessite l'activation de l'enzyme, un défi important pour les développeurs de médicaments. Seuls 5 % des médicaments sur le marché agissent comme activateurs enzymatiques, la majorité des produits pharmaceutiques servant d'inhibiteurs enzymatiques. Le laboratoire du Dr Pikuleva - au cours de plus de 10 ans de travail - a surmonté ce défi en découvrant finalement que chez la souris, le CYP46A1 peut en effet être activé pharmacologiquement par l'efavirenz (EFV). Cette activation du CYP46A1 entraîne également une augmentation du renouvellement cérébral du cholestérol chez la souris.

2.0 JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE

La MA s'est avérée être une maladie caractérisée par un phénomène de cholestérol cérébral aberrant endémique ; par conséquent, la population AD est le groupe démographique le plus approprié à inclure dans cette étude. Les chercheurs s'attendent à ce que l'EFV soit un médicament cérébral modifiant le métabolisme du cholestérol, qui pourrait avoir des utilisations prolifiques dans les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, où le métabolisme du cholestérol est aberrant.

2.1. Évaluation des risques/bénéfices

L'EFV est un médicament antirétroviral approuvé par la FDA pour une utilisation dans la population adulte, y compris la population gériatrique. La dose actuelle recommandée de Sustiva pour les adultes vivant avec le VIH est de 600 mg par jour. Cette étude de recherche utilisera de très faibles doses de Sustiva (50 mg et 200 mg), qui sont les gammes de dosage actuelles pour les enfants. Les enquêteurs n'ont aucune raison de croire que l'utilisation de 1/3 de la dose adulte d'un médicament dans la population gériatrique augmentera le risque du médicament au-delà des effets secondaires qui sont déjà répertoriés pour ce produit. Les participants à l'étude seront suivis de très près tout au long de l'étude de recherche afin de mettre en lumière tout effet indésirable chez les participants qui l'emporterait sur les avantages potentiels de cette étude.

3.0 OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

3.1. Objectifs principaux

• Déterminer si l'EFV engage le CYP46A1 et affecte le métabolisme cérébral du cholestérol.
• Déterminer si l'EFV modifie les concentrations plasmatiques de 24-OHC.
• Confirmer l'innocuité et la tolérabilité de faibles doses d'EFV.

3.2. Objectifs secondaires

● Mesurer avec précision l'effet de l'EFV sur l'activation du CYP46A1 et le renouvellement du cholestérol dans le SNC via l'étude Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK).

3.3. Objectifs tertiaires

● Mener une analyse post-hoc pour déterminer si les isorformes APOE et les SNP du CYP46A1 et du CYP2B6 affectent la réponse des participants à l'EFV.

4.0 CONCEPTION DE L'ÉTUDE

4.1. Aperçu de la conception de l'étude

Un total de 36 patients seront inscrits sur 2 sites, 18 patients sur le site UH et 18 patients sur le site MGH. Site UH, le clinicien recruteur sur ce site est Alan Lerner, MD. Site MGH, le clinicien recruteur sur ce site est Steven Arnold, MD. Sur chaque site, les sujets seront répartis en 3 groupes ; Le groupe 1 sera composé de 6 sujets qui recevront 50 mg d'EFV ; Le groupe 2 sera composé de 6 sujets qui recevront 200 mg d'EFV et le groupe 3 sera composé de 6 sujets qui recevront un placebo.

5.0 CRITÈRES D'ÉVALUATION

5.1. Critères d'évaluation principaux

L'engagement du CYP46A1 sera indiqué soit par une diminution, soit par une augmentation du 24-OHC plasmatique entre le début et la fin du traitement chez les participants à l'étude recevant l'EFV.

L'activation du CYP46A1 sera indiquée par une augmentation ≥ 30 % du 24-OHC plasmatique entre le début et la fin du traitement chez les participants à l'étude recevant l'EFV. Le principal critère de sélection de la dose d'EFV sera de maximiser la proportion de sujets qui dépassent le seuil d'augmentation de 24-OHC, à condition qu'il n'y ait pas de problèmes de sécurité associés.

Une « liste de contrôle des symptômes » sera examinée et demandée aux participants à l'étude toutes les deux semaines afin de s'assurer qu'aucune complication fâcheuse et grave ne résulte du traitement par l'EFV. On ne s'attend pas à ce que des événements indésirables graves se produisent. Tous les participants termineront leur traitement par une visite de contrôle de sécurité post-étude au cours de la semaine 22.

5.2. Critères secondaires

Les taux plasmatiques de 24-OHC deutéré chez les patients impliqués dans l'étude SILK, qui boiront de l'eau deutérée, seront mesurés pour évaluer l'effet de l'EFV sur le renouvellement du cholestérol dans le SNC.

5.3. Paramètres tertiaires

Les porteurs de l'allèle APOE E4 pourraient mieux répondre aux effets anti-AD de l'EFV, car dans le cerveau, la production de cholestérol est fonction à la fois du transport du cholestérol par l'APOE et du métabolisme du cholestérol par le CYP46A1. En conséquence, si l'une de ces voies est altérée, comme chez les porteurs APOE E4, l'importance de l'autre voie est augmentée. De même, les polymorphismes du CYP46A1 peuvent affecter la capacité de l'EFV à augmenter le 24-OHC car les niveaux de base du CYP46A1 et du 24-OHC chez les porteurs de ces polymorphismes pourraient être inférieurs, si ces polymorphismes affectent les niveaux de protéine CYP46A1. Enfin, à dose élevée (400-600 mg/jour), les concentrations plasmatiques d'EFV dépendent du SNP rs3745274 fréquent dans le CYP2B6 qui métabolise l'EFV. Le génotypage sera effectué par le module de biologie moléculaire et de génotypage de la Case Western Reserve University.

6.0 SÉLECTION DES SUJETS

Un total de 36 participants, hommes ou femmes, seront inscrits entre 55 et 85 ans pendant 22 semaines. Le recrutement des participants à l'étude aura lieu lors des visites cliniques régulières des participants potentiels ou à partir de l'examen des dossiers.

6.1. Population étudiée

Tous les participants doivent avoir soit une déficience cognitive légère, soit une démence précoce due à la MA, définie cliniquement comme suit :

• Plainte de déclin cognitif
• Mini-examen de l'état mental (MMSE) totalisant entre 16 et 30
• Évaluation clinique de la démence (CDR) égale à 0,5-1

Les 36 participants à l'étude seront recrutés dans un délai d'environ 8 à 9 mois. Les deux sites d'étude devraient recruter 2 participants à l'étude par mois. Ce taux prévu est basé sur l'expérience antérieure des enquêteurs en matière de recrutement de sujets d'étude clinique et sur le volume élevé de patients au University Hospitals Brain Health and Memory Center et à la Memory Disorders Clinic, ainsi qu'à l'Unité des troubles de la mémoire et au Massachusetts Alzheimer's Disease Research Center (MADRC) au Massachusetts Hôpitaux Généraux (HGM).

7.0 THÉRAPIES CONCOMITANTES

Les antécédents médicaux seront recueillis pour tous les médicaments lors de la visite de dépistage et lors de toutes les visites de suivi cliniques et téléphoniques ultérieures. Tous les sujets doivent être maintenus sur les mêmes médicaments depuis le dépistage jusqu'à la visite 7, dans la mesure où cela est médicalement possible, sans introduction de nouvelles thérapies. Si des modifications des médicaments concomitants sont apportées pour une raison quelconque par le ou les médecins personnels du participant à l'étude, les modifications et la ou les raisons du ou des changements seront documentées.

7.1. Permis

Sauf indication contraire dans la section 7.2 des médicaments interdits. L'utilisation stable de l'inhibiteur de la cholinestérase est autorisée si les doses sont stables pendant 3 mois avant l'inscription.

7.2. Interdit

L'EFV est principalement métabolisé par le CYP2B6 et le CYP3A4, et dans la gamme de doses de 600 mg/jour ou plus, a des interactions potentielles avec d'autres médicaments. On s'attend à ce que l'EFV stimule l'élimination du cholestérol du cerveau, induisant une régulation positive compensatoire de la biosynthèse cérébrale du cholestérol ; on s'attendrait à ce que les statines qui traversent la barrière hémato-encéphalique inhibent particulièrement la biosynthèse cérébrale du cholestérol et confondent le biomarquage 24-OHC de l'effet de l'EFV. Les participants à l'étude de recherche clinique ne doivent pas avoir pris les médicaments suivants dans les 3 mois suivant le début de leur participation à l'étude : simvastatine, agents antiépileptiques, clopidogrel, voriconazole, kétoconazole systémique, cyclosporine, millepertuis.