Efavirenz für Patienten mit Alzheimer-Krankheit (EPAD)

1.0 HINTERGRUND

1.1. Einführung

Das Gehirn ist das cholesterinreichste Organ des Körpers. Zirkulierendes peripheres Cholesterin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und in das Gehirn gelangen, so dass das gesamte zerebrale Cholesterin lokal synthetisiert und metabolisiert wird. Das ZNS verlässt sich auf die 24-Hydroxylierung von Cholesterin als Hauptmechanismus zur Eliminierung von überschüssigem Cholesterin aus dem Gehirn. CYP46A1 ist ein Enzym des ZNS, das für die Hydroxylierung von Cholesterin zu 24-Hydroxycholesterin (24-OHC) verantwortlich ist, das die Blut-Hirn-Schranke leicht passieren und das Gehirn verlassen kann, um in den systemischen Blutkreislauf zu gelangen. Tatsächlich ist der 24-OHC-Plasmaspiegel ein spezifischer Biomarker für die Cholesterinhomöostase und die CYP46A1-Aktivität im Gehirn. 24-OHC ist ein starker Modulator von NMDAR, einem Rezeptorsystem im Gehirn, dessen Unterfunktion zu Gedächtnis- und Lernleistungsproblemen führen kann. Cyp46a1-/--Mäuse und CYP46A1-transgene Tiere stellten fest, dass CYP46A1 an Gehirnfunktionen und -prozessen höherer Ordnung beteiligt ist, die über das bloße Cholesteringleichgewicht hinausgehen: Die Cyp46a1-/--Mäuse, denen CYP46A1 fehlt, zeigten auch schwere Mängel beim räumlichen, assoziativen und motorischen Lernen B. Mängel bei der Langzeitpotenzierung des Hippocampus. Andererseits zeigten CYP46A1-transgene Tiere mit einer Fülle von CYP46A1 Verbesserungen im räumlichen Gedächtnis und einen signifikanten Anstieg der NMDAR-Spiegel im Hippocampus. CYP46A1-überexprimierende Mäuse, die ein Tiermodell für AD besaßen, zeigten Verbesserungen beim Lernen und Gedächtnis sowie eine Verringerung des pathologischen Beta-Amyloids.

Verschiedene Studien haben eine Reihe von Assoziationen zwischen CYP46A1 und AD gezeigt. Aus unbekannten Gründen wird dieses neuronenspezifische Enzym spezifisch in Astrozyten von AD-Patienten exprimiert; Die Plasmaspiegel von 24-OHC, dem Produkt von CYP46A1, ändern sich auch bei AD-Patienten – es gibt leichte Erhöhungen der Plasmaspiegel in den frühen Stadien der AD, gefolgt von Abnahmen in den späteren Stadien der AD (die Erhöhungen wurden so interpretiert, dass sie darstellen Demyelinisierung des Gehirns und anschließende Freisetzung von 24-OHC in den systemischen Kreislauf, und die Abnahmen könnten dem Verlust von CYP46A1 während des physikalischen Prozesses der neuronalen Degeneration zugeschrieben werden); und schließlich ist CYP46A1 ein hochgradig polymorphes Enzym, wobei die häufigsten intronischen SNPs (rs754203, rs3742376, rs7157609 und rs4900442) mit einer Häufigkeit von ~29-40% in der Bevölkerung gefunden werden. Die genetische Verbindung von CYP46A1-AD ist jedoch unklar, da nur etwa die Hälfte der Kopplungsstudien die CYP46A1-AD-Assoziation feststellen. Daten aus mehreren Laboratorien weisen auf einen verstärkten Metabolismus von zerebralem Cholesterin als starken Anti-AD-Krankheitsmechanismus hin.

Der CYP46A1-vermittelte Metabolismus von zerebralem Cholesterin wurde nie als pharmakologisches Ziel in Betracht gezogen, da die vorgeschlagene Aktivität die Aktivierung des Enzyms erfordert, eine erhebliche Herausforderung für Arzneimittelentwickler. Nur 5 % der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel wirken als Enzymaktivatoren, wobei die Mehrheit der Arzneimittel als Enzyminhibitoren wirkt. Das Labor von Dr. Pikuleva hat diese Herausforderung im Laufe von mehr als 10 Jahren Arbeit gemeistert, indem es schließlich entdeckte, dass CYP46A1 bei Mäusen tatsächlich pharmakologisch durch Efavirenz (EFV) aktiviert werden kann. Diese CYP46A1-Aktivierung führt auch zu einem erhöhten zerebralen Cholesterinumsatz bei Mäusen.

2.0 BEGRÜNDUNG DER STUDIE

Es wurde gezeigt, dass AD eine Krankheit ist, die ein wucherndes aberrantes zerebrales Cholesterinphänomen aufweist; Daher ist die AD-Population die am besten geeignete demografische Gruppe, um sie in diese Studie aufzunehmen. Die Forscher erwarten, dass EFV ein Medikament ist, das den zerebralen Cholesterinstoffwechsel modifiziert, das bei neurodegenerativen Erkrankungen – wie AD – wo der Cholesterinstoffwechsel anormal ist, eine reiche Anwendung finden könnte.

2.1. Risiko-Nutzen-Bewertung

EFV ist ein von der FDA zugelassenes antiretrovirales Medikament zur Verwendung in der erwachsenen Bevölkerung, einschließlich der geriatrischen Bevölkerung. Die derzeit empfohlene Sustiva-Dosis für Erwachsene mit HIV beträgt 600 mg täglich. In dieser Forschungsstudie werden sehr niedrige Dosen von Sustiva (50 mg und 200 mg) verwendet, die den aktuellen Dosierungsbereichen für Kinder entsprechen. Die Forscher haben keinen Grund zu der Annahme, dass die Verwendung von 1/3 der Erwachsenendosis eines Arzneimittels in der geriatrischen Bevölkerung das Risiko des Arzneimittels über die Nebenwirkungen hinaus erhöht, die bereits für dieses Produkt aufgeführt sind. Die Studienteilnehmer werden während des gesamten Verlaufs der Forschungsstudie sehr genau überwacht, um alle unerwünschten Wirkungen bei den Teilnehmern ans Licht zu bringen, die den potenziellen Nutzen dieser Studie aufwiegen würden.

3.0 STUDIENZIELE

3.1. Hauptziele

• Um festzustellen, ob EFV an CYP46A1 angreift und den Cholesterinstoffwechsel im Gehirn beeinflusst.
• Es sollte untersucht werden, ob EFV die 24-OHC-Plasmakonzentrationen verändert.
• Zur Bestätigung der Sicherheit und Verträglichkeit niedriger EFV-Dosen.

3.2. Sekundäre Ziele

● Um die Wirkung von EFV auf die CYP46A1-Aktivierung und den CNS-Cholesterin-Turnover mittels der Studie Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK) genau zu messen.

3.3. Tertiäre Ziele

● Durchführung einer Post-hoc-Analyse zur Untersuchung, ob APOE-Isoformen und SNPs in CYP46A1 und CYP2B6 die Reaktion der Studienteilnehmer auf EFV beeinflussen.

4.0 STUDIENDESIGN

4.1. Überblick über das Studiendesign

Insgesamt werden 36 Patienten an 2 Standorten aufgenommen, 18 Patienten am UH-Standort und 18 Patienten am MGH-Standort. Standort UH, der rekrutierende Kliniker an diesem Standort ist Alan Lerner, MD. Standort MGH, der an diesem Standort rekrutierende Kliniker ist Steven Arnold, MD. An jedem Standort werden die Probanden in 3 Gruppen eingeteilt; Gruppe1 besteht aus 6 Probanden, die 50 mg EFV erhalten; Gruppe 2 besteht aus 6 Probanden, die 200 mg EFV erhalten, und Gruppe 3 besteht aus 6 Probanden, die Placebo erhalten.

5.0 KRITERIEN FÜR BEWERTUNGEN

5.1. Primäre Endpunkte

Die CYP46A1-Aktivität wird bei den Studienteilnehmern, die EFV erhalten, entweder durch eine Abnahme oder einen Anstieg des 24-OHC-Plasmaspiegels vom Ausgangswert bis zum endgültigen Behandlungszeitpunkt angezeigt.

Die CYP46A1-Aktivierung wird bei den Studienteilnehmern, die EFV erhalten, durch einen ≥ 30 %igen Anstieg des 24-OHC-Plasmaspiegels vom Ausgangswert bis zum endgültigen Behandlungszeitpunkt angezeigt. Das primäre Dosisauswahlkriterium für EFV wird die Maximierung des Anteils der Probanden sein, die den Schwellenwert für eine 24-OHC-Erhöhung überschreiten, vorausgesetzt, es bestehen keine damit verbundenen Sicherheitsbedenken.

Alle zwei Wochen wird eine „Symptom-Checkliste“ überprüft und von den Studienteilnehmern verlangt, um sicherzustellen, dass keine unerwünschten, schwerwiegenden Komplikationen durch die Behandlung mit EFV auftreten. Es ist nicht zu erwarten, dass schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Alle Teilnehmer schließen ihre Behandlung in Woche 22 mit einem Sicherheitscheck nach der Studie ab.

5.2. Sekundäre Endpunkte

Die Plasmaspiegel von deuteriertem 24-OHC bei Patienten, die an der SILK-Studie teilnehmen und deuteriertes Wasser trinken, werden gemessen, um die Wirkung von EFV auf den ZNS-Cholesterinumsatz zu bewerten.

5.3. Tertiäre Endpunkte

Träger des APOE-E4-Allels könnten besser auf die Anti-AD-Wirkungen von EFV ansprechen, da die Cholesterinabgabe im Gehirn eine Funktion sowohl des APOE-vermittelten Cholesterintransports als auch des CYP46A1-vermittelten Cholesterinstoffwechsels ist. Wenn also einer dieser Wege gestört ist, wie bei APOE-E4-Trägern, wird die Bedeutung des anderen Weges erhöht. In ähnlicher Weise können die CYP46A1-Polymorphismen die Fähigkeit von EFV beeinflussen, 24-OHC zu erhöhen, da die Ausgangsspiegel von CYP46A1 und 24-OHC bei den Trägern dieser Polymorphismen niedriger sein könnten, wenn diese Polymorphismen die CYP46A1-Proteinspiegel beeinflussen. Schließlich hängen bei einer hohen Dosis (400-600 mg/Tag) die Plasmakonzentrationen von EFV vom häufigen SNP rs3745274 in CYP2B6 ab, das EFV metabolisiert. Die Genotypisierung wird vom Molecular Biology and Genotyping Module der Case Western Reserve University durchgeführt.

6.0 THEMENAUSWAHL

Insgesamt werden 36 männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter zwischen 55 und 85 für 22 Wochen eingeschrieben. Die Rekrutierung von Studienteilnehmern erfolgt während der regelmäßig geplanten klinischen Besuche potenzieller Teilnehmer oder aus der Überprüfung der Krankenakte.

6.1. Studienpopulation

Alle Teilnehmer sollten entweder eine leichte kognitive Beeinträchtigung oder eine frühe Demenz aufgrund von AD haben, die klinisch wie folgt definiert ist:

• Beschwerde über kognitiven Verfall
• Mini-Mental Status Examination (MMSE) mit einem Gesamtwert zwischen 16 und 30
• Klinische Demenzbewertung (CDR) von 0,5–1

Die 36 Studienteilnehmer werden in einem Zeitraum von ca. 8-9 Monaten rekrutiert. Die beiden Studienzentren werden voraussichtlich 2 Studienteilnehmer pro Monat rekrutieren. Diese erwartete Rate basiert auf der bisherigen Erfahrung der Prüfärzte bei der Rekrutierung von Probanden für klinische Studien und einem hohen Patientenaufkommen am University Hospitals Brain Health and Memory Center und der Memory Disorders Clinic sowie der Memory Disorders Unit und dem Massachusetts Alzheimer's Disease Research Center (MADRC) in Massachusetts Allgemeine Krankenhäuser (MGH).

7.0 BEGLEITTHERAPIEN

Die Krankengeschichte wird für alle Medikamente beim Screening-Besuch und bei allen nachfolgenden klinischen und telefonischen Nachsorgebesuchen erhoben. Alle Probanden sollten vom Screening bis zu Besuch 7, soweit medizinisch möglich, die gleichen Medikamente einnehmen, ohne dass neue Therapien eingeführt werden Gründe für die Änderung(en) werden dokumentiert.

7.1. Erlaubt

Außer wie im Abschnitt 7.2 „Verbotene Medikamente“ angegeben. Eine stabile Anwendung von Cholinesterasehemmern ist zulässig, wenn die Dosen für 3 Monate vor der Aufnahme stabil sind.

7.2. Verboten

EFV wird hauptsächlich durch CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert und hat im Dosisbereich von 600 mg/Tag oder höher potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Von EFV wird erwartet, dass es die Cholesterinausscheidung aus dem Gehirn stimuliert und eine kompensatorische Hochregulierung der zerebralen Cholesterinbiosynthese induziert; Von Statinen, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden, wird erwartet, dass sie insbesondere die zerebrale Cholesterinbiosynthese hemmen und die 24-OHC-Biomarkierung der Wirkung von EFV verfälschen. Studienteilnehmer der klinischen Forschungsstudie sollten die folgenden Medikamente nicht innerhalb von 3 Monaten nach Beginn ihrer Teilnahme an der Studie eingenommen haben: Simvastatin, Antiepileptika, Clopidogrel, Voriconazol, systemisches Ketoconazol, Cyclosporin, Johanniskraut.