Ensayo de fase 1b de combinación de TTAC-0001 y pembrolizumab en glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

1. Diagnosticado con glioblastoma primario por examen histopatológico y glioblastoma recurrente confirmado por imágenes de resonancia magnética (MRI) después de completar el estándar de atención (protocolo Stupp) quimioterapia concomitante con temozolomida con radioterapia (CCRT)
2. Al menos una lesión medible confirmada por criterios RANO
3. Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥80

4. Una persona que cumple los siguientes criterios en las pruebas de función hematológicas, renales y hepáticas realizadas dentro de los 7 días anteriores a la selección:

   1. Pruebas hematológicas

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
      • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
      • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   2. Pruebas de coagulación sanguínea

      • Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x Límite superior de la normalidad (LSN)
      • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN

   3. Pruebas de función hepática

      • Bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL
      • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepática)

   4. Prueba de función renal

      • ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min para pacientes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional
5. Al menos 12 semanas de tiempo de supervivencia esperado
6. El paciente (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) puede y está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. (Nota: No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ [p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ] controlado con terapia curativa)
2. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC
3. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
4. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PAS] > 150 o presión arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg)
6. Convulsiones no controladas
7. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)
8. Tiene una enfermedad crónica dependiente de oxígeno
9. Trastorno psiquiátrico activo (esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, etc.). La depresión tratada con medicación antidepresiva en curso no es una exclusión
10. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
11. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal grave en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
12. Antecedentes de evento tromboembólico arterial grave en los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio
13. Evento tromboembólico venoso grave de grado 4, incluida la embolia pulmonar
14. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
15. Antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible
16. Cirugía planificada dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis
17. Proteinuria de moderada a grave demostrada mediante tira reactiva de orina para proteinuria ≥2+. Para los pacientes con ≥2+ proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva, se determinará una proporción de proteína en orina: creatinina (UPC) o se realizará una recolección de orina de 24 horas. Los pacientes con una relación UPC <1 o una proteína en orina de 24 horas <1 gramo son elegibles
18. Requerir anticoagulación terapéutica con warfarina al inicio del estudio; los pacientes deben estar sin warfarina o anticoagulantes derivados de warfarina durante al menos 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio; sin embargo, se permite la terapia terapéutica o profiláctica con heparina de bajo peso molecular
19. No recuperado por debajo del Instituto Nacional del Cáncer-Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) grado 1 o línea de base de AE ​​debido a terapia previa (los pacientes con neuropatía o alopecia ≤ Grado 2 pueden ser elegibles)
20. Tratamiento con quimioterapia sistémica, terapia hormonal, inmunoterapia o terapia biológica dentro de las 2 semanas anteriores a la visita inicial
21. Se sometió a una cirugía mayor que requirió anestesia general o un dispositivo de asistencia respiratoria dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial (dentro de las 2 semanas para cirugía toracoscópica asistida por video [VATS] o cirugía abierta y cerrada [ONC])
22. Tratado con otros medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial para este estudio
23. Mujeres embarazadas* o lactantes, y mujeres/hombres en edad fértil que no estén de acuerdo con un método anticonceptivo confiable y adecuado
24. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave al medicamento o hipersensibilidad a una terapia similar a los medicamentos del estudio.
25. Incapaz de participar en el ensayo de acuerdo con la decisión del investigador
26. Terapia previa con agentes dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que incluyen (pero no se limitan a) bevacizumab
27. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40 , CD137) y se interrumpió ese tratamiento debido a un irAE de Grado 3 o superior
28. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida
29. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
30. Infección activa conocida por hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
31. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos
32. Ha tenido una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a la inscripción