TTAC-0001 e Pembrolizumab Combination phase1b Trial in Recurrent Glioblastoma

Critério de inclusão:

1. Diagnosticado com glioblastoma primário por exame histopatológico e glioblastoma recorrente confirmado por exames de ressonância magnética (MRI) após completar o tratamento padrão (protocolo Stupp) quimioterapia temozolomida concomitante com radioterapia (CCRT)
2. Pelo menos uma lesão mensurável confirmada pelos critérios RANO
3. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥80

4. Uma pessoa que satisfaça os seguintes critérios em testes de função hematológica, renal e hepática realizados até 7 dias antes da triagem:

   1. Testes hematológicos

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
      • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   2. Testes de coagulação sanguínea

      • Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x Limite superior do normal (LSN)
      • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN

   3. Testes de função hepática

      • Bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL
      • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN em caso de metástase hepática)

   4. Teste de função renal

      • ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min para paciente com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
5. Pelo menos 12 semanas de tempo de sobrevivência esperado
6. O paciente (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) é capaz e deseja fornecer consentimento informado por escrito para o estudo

Critério de exclusão:

1. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. (Nota: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ [por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ] controlado por terapia curativa não são excluídos)
2. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doença não do SNC
3. Tem um histórico de pneumonite/doenças pulmonares intersticiais (não infecciosas) que exigiu esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual
4. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PAS] > 150 ou pressão arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg)
6. Convulsões descontroladas
7. Insuficiência cardíaca classe III ou IV pela classificação da New York Heart Association (NYHA)
8. Tem doença crônica dependente de oxigênio
9. Transtorno psiquiátrico ativo (esquizofrenia, transtorno depressivo maior, transtorno bipolar, etc.). Depressão tratada com medicação antidepressiva contínua não é uma exclusão
10. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do medicamento em estudo
11. História de hemorragia gastrointestinal grave dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo
12. Histórico de evento tromboembólico arterial grave dentro de 12 meses após o início do medicamento do estudo
13. Evento tromboembólico venoso grave de grau 4, incluindo embolia pulmonar
14. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
15. História de síndrome de encefalopatia posterior reversível
16. Cirurgia planejada dentro de 4 semanas após a última dose
17. Proteinúria moderada a grave, conforme demonstrado pela vareta de urina para proteinúria ≥2+. Para pacientes com proteinúria ≥2+ no exame de urina com fita reagente, será determinada a relação proteína:creatinina (UPC) na urina ou será feita uma coleta de urina de 24 horas. Pacientes com relação UPC <1 ou proteína na urina de 24 horas <1 grama são elegíveis
18. Necessitando de anticoagulação terapêutica com varfarina no início do estudo; os pacientes devem estar sem varfarina ou anticoagulantes derivados da varfarina por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo; no entanto, a terapia terapêutica ou profilática com heparina de baixo peso molecular é permitida
19. Não recuperado abaixo do grau 1 do National Cancer Institute-Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE) ou da linha de base de EAs devido à terapia anterior (paciente com neuropatia ou alopecia ≤ Grau 2 pode ser elegível)
20. Tratamento com quimioterapia sistêmica, terapia hormonal, imunoterapia ou terapia biológica dentro de 2 semanas antes da consulta inicial
21. Submetida a cirurgia de grande porte que requer anestesia geral ou um dispositivo de assistência respiratória dentro de 4 semanas antes da consulta inicial (dentro de 2 semanas para cirurgia toracoscópica videoassistida [VATS] ou cirurgia aberta e fechada [ONC])
22. Tratados com outros medicamentos em investigação dentro de 4 semanas antes da visita inicial para este estudo
23. Mulheres grávidas* ou lactantes e mulheres/homens com potencial para engravidar que não concordam com um método contraceptivo confiável e adequado
24. Uma história conhecida de hipersensibilidade grave a drogas ou hipersensibilidade a uma terapia semelhante às drogas do estudo
25. Incapaz de participar do estudo de acordo com a decisão do investigador
26. Terapia anterior com agentes direcionados ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), incluindo (mas não limitado a) bevacizumabe
27. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40 , CD137) e foi descontinuado desse tratamento devido a um irAE de grau 3 ou superior
28. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
29. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
30. Infecção ativa conhecida por hepatite B ou hepatite C. Nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
31. Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas
32. Tiveram uma ferida grave ou não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea nos 28 dias anteriores à inscrição