TTAC-0001 e Pembrolizumab Combination trial di fase 1b nel glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di glioblastoma primario mediante esame istopatologico e conferma di glioblastoma ricorrente mediante risonanza magnetica (MRI) dopo aver completato lo standard di cura (protocollo Stupp) concomitante chemioterapia con temozolomide e radioterapia (CCRT)
2. Almeno una lesione misurabile confermata secondo i criteri RANO
3. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

4. Una persona che soddisfa i seguenti criteri nei test di funzionalità ematologica, renale ed epatica eseguiti entro 7 giorni prima dello screening:

   1. Test ematologici

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Piastrine ≥ 100 x 109/L
      • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

   2. Test di coagulazione del sangue

      • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x Limite superiore della norma (ULN)
      • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN

   3. Test di funzionalità epatica

      • Bilirubina totale ≤ 1,5 x UNL
      • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche)

   4. Test di funzionalità renale

      • ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥30 mL/min per pazienti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
5. Almeno 12 settimane di tempo di sopravvivenza previsto
6. Il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) è in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione

Criteri di esclusione:

1. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. (Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ [ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ] controllati da terapia curativa)
2. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale
3. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattie polmonari interstiziali che hanno richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale
4. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
5. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [SBP]> 150 o pressione arteriosa diastolica [DBP]> 90 mmHg)
6. Convulsioni incontrollate
7. Insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
8. Ha una malattia cronica ossigeno-dipendente
9. Disturbo psichiatrico attivo (schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare ecc.). La depressione trattata con farmaci antidepressivi in ​​corso non è un'esclusione
10. - Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio
11. - Storia di grave emorragia gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio
12. - Storia di grave evento tromboembolico arterioso entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio
13. Evento tromboembolico venoso grave di grado 4 inclusa embolia polmonare
14. Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
15. Storia della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
16. Intervento chirurgico pianificato entro 4 settimane dopo l'ultima dose
17. Proteinuria da moderata a grave, come dimostrato dal dipstick delle urine per proteinuria ≥2+. Per i pazienti con proteinuria ≥2+ all'analisi delle urine con dipstick, verrà determinato un rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) o verrà effettuata una raccolta delle urine delle 24 ore. Sono idonei i pazienti con un rapporto UPC <1 o una proteina nelle urine delle 24 ore <1 grammo
18. Richiesta di terapia anticoagulante con warfarin al basale; i pazienti devono sospendere il warfarin o gli anticoagulanti derivati ​​dal warfarin per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio; è comunque consentita la terapia terapeutica o profilattica con eparina a basso peso molecolare
19. Non guarito al di sotto del grado 1 o al basale del National Cancer Institute-Common Terminology for Adverse Events (NCI-CTCAE) da eventi avversi dovuti a precedente terapia (i pazienti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 possono essere idonei)
20. Trattamento con chemioterapia sistemica, terapia ormonale, immunoterapia o terapia biologica entro 2 settimane prima della visita basale
21. Sottoposto a intervento chirurgico maggiore che richiede anestesia generale o dispositivo di assistenza respiratoria entro 4 settimane prima della visita di riferimento (entro 2 settimane per chirurgia toracoscopica video-assistita [VATS] o chirurgia aperta e chiusa [ONC])
22. - Trattati con altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della visita di riferimento per questo studio
23. Donne in gravidanza* o in allattamento e donne/uomini in età fertile che non accettano un metodo contraccettivo affidabile e adeguato
24. Una storia nota di grave ipersensibilità al farmaco o ipersensibilità a una terapia simile ai farmaci in studio
25. Impossibile partecipare al processo secondo la decisione dell'investigatore
26. Terapia precedente con agenti mirati al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) incluso (ma non limitato a) bevacizumab
27. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40 , CD137) ed è stato interrotto dal trattamento a causa di un irAE di grado 3 o superiore
28. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
29. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
30. Infezione attiva nota da epatite B o epatite C. Non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
31. Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi
32. Avere una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima dell'arruolamento