Исследование фазы 1b комбинации TTAC-0001 и пембролизумаба при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

1. Диагноз первичной глиобластомы с помощью гистопатологического исследования и подтвержденный рецидив глиобластомы с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) после завершения стандартного лечения (протокол Ступпа) сопутствующей химиотерапии темозоломидом с лучевой терапией (CCRT)
2. По крайней мере, одно подтвержденное измеримое поражение по критериям RANO
3. Статус производительности Карновского (KPS) ≥80

4. Лицо, которое удовлетворяет следующим критериям гематологических, почечных и печеночных функциональных тестов, проведенных в течение 7 дней до скрининга:

   1. Гематологические тесты

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
      • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
      • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

   2. Анализы на свертываемость крови

      • Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН)
      • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН

   3. Функциональные тесты печени

      • Общий билирубин ≤ 1,5 x UNL
      • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень)

   4. Тест функции почек

      • ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения
5. Не менее 12 недель ожидаемого времени выживания
6. Пациент (или законный представитель, если применимо) может и желает предоставить письменное информированное согласие на исследование.

Критерий исключения:

1. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. (Примечание: пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ [например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ], контролируемые лечебной терапией, не исключены)
2. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Пациенты должны оправиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.
3. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
4. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [САД] > 150 или диастолическое артериальное давление [ДАД] > 90 мм рт.ст.)
6. Неконтролируемые судороги
7. Сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
8. Имеет кислородозависимое хроническое заболевание
9. Активное психическое расстройство (шизофрения, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство и др.). Леченная депрессия с помощью постоянного приема антидепрессантов не является исключением.
10. Свищ брюшной полости или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
11. Серьезное желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
12. Тяжелая артериальная тромбоэмболия в анамнезе в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата.
13. Серьезная венозная тромбоэмболия 4 степени, включая легочную эмболию
14. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
15. История синдрома задней обратимой энцефалопатии
16. Запланированная операция в течение 4 недель после последней дозы
17. Умеренная или тяжелая протеинурия по данным тест-полоски мочи на протеинурию ≥2+. Для пациентов с протеинурией ≥2+ в анализе мочи с полосками будет определено соотношение белок мочи: креатинин (БКК) или будет проведен 24-часовой сбор мочи. Пациенты с коэффициентом UPC <1 или 24-часовым белком мочи <1 грамма имеют право на участие.
18. Требование терапевтической антикоагулянтной терапии варфарином на исходном уровне; пациенты должны отказаться от варфарина или антикоагулянтов, производных варфарина, по крайней мере за 7 дней до начала приема исследуемого препарата; однако разрешена лечебная или профилактическая терапия низкомолекулярным гепарином
19. Не восстановился ниже уровня 1 по Общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) или исходного уровня НЯ, вызванных предшествующей терапией (пациенты с невропатией или алопецией ≤ 2 степени могут иметь право на участие)
20. Лечение системной химиотерапией, гормональной терапией, иммунотерапией или биологической терапией в течение 2 недель до исходного визита
21. Перенесенное серьезное хирургическое вмешательство, требующее общей анестезии или устройства искусственной вентиляции легких, в течение 4 недель до исходного визита (в течение 2 недель для видеоторакоскопической хирургии [VATS] или открытой и закрытой операции [ONC])
22. Лечение другими исследуемыми препаратами в течение 4 недель до исходного визита для этого исследования
23. Беременные* или кормящие женщины, а также женщины/мужчины детородного возраста, которые не согласны с надежным и адекватным методом контрацепции
24. Известная история тяжелой лекарственной гиперчувствительности или гиперчувствительности к терапии, аналогичной исследуемым препаратам.
25. Не может участвовать в судебном разбирательстве по решению следователя
26. Предыдущая терапия препаратами, нацеленными на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), включая (но не ограничиваясь) бевацизумаб
27. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40 , CD137) и был прекращен от этого лечения из-за irAE степени 3 или выше.
28. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена
29. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
30. Известный активный гепатит В или гепатит С. Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
31. Получили живую вакцину в течение 30 дней до регистрации. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
32. Имели серьезные или незаживающие раны, язвы или переломы костей в течение 28 дней до регистрации