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Azoles dirigidos a gliomas recurrentes de alto grado

7 de marzo de 2024 actualizado por: University Health Network, Toronto

Un ensayo clínico de fase 0 de dos azoles candidatos (ketoconazol y posaconazol) para pacientes con glioma de alto grado recurrente

Los gliomas de alto grado (grado III y IV de la OMS) (HGG) son los tumores cerebrales malignos y agresivos más comunes en humanos. La comprensión actual de los mecanismos que contribuyen a su crecimiento y progresión sigue siendo limitada. Además, las opciones de tratamiento no han avanzado en las últimas décadas. Recientemente, se ha hecho evidente que estos tumores dependen del metabolismo de la glucosa para mantener las propiedades oncogénicas. Desde un punto de vista preclínico, se ha demostrado que dirigirse a la hexocinasa 2 (HK2), el primer paso comprometido del metabolismo de la glucosa, con fármacos de la clase de los azoles, muestra efectos antitumorales favorables en modelos HGG tanto in vitro como in vivo. Nos gustaría traducir estos hallazgos preclínicos al entorno clínico mediante la implementación de un estudio de prueba de concepto biológico con dos medicamentos azólicos: ketoconazol (KCZ) y posaconazol (PCZ). Una pequeña cohorte de pacientes con GAG recurrente recibirá una dosis única o repetida de KCZ o PCZ en estado estacionario y luego se someterá a una cirugía en la que se medirán las concentraciones del fármaco durante la operación. La selección del fármaco del estudio y los detalles de la dosificación se seleccionarán en función de la urgencia de la cirugía y las características clínicas del paciente. También se evaluarán los efectos biológicos posteriores del fármaco en el tejido tumoral, incluida la actividad de HK2. Este estudio proporcionará una comprensión preliminar de la actividad del fármaco azol en pacientes con HGG recurrente y ayudará a informar futuros estudios sobre la eficacia del fármaco azol en esta población de pacientes.

Descripción general del estudio

Estado

Aún no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Los gliomas de alto grado (grado III y IV de la OMS) (HGG) son el tumor cerebral maligno y agresivo más común en humanos. La comprensión actual de los mecanismos que contribuyen a su crecimiento y progresión sigue siendo limitada. Además, las opciones de tratamiento no han avanzado en las últimas décadas. Recientemente, se ha hecho evidente que estos tumores dependen del metabolismo de la glucosa para mantener sus propiedades oncogénicas. Desde un punto de vista preclínico, se ha demostrado que atacar la hexoquinasa 2 (HK2), el primer paso comprometido del metabolismo de la glucosa, con fármacos de la clase azol muestra efectos antitumorales favorables en modelos HGG tanto in vitro como in vivo. Nos gustaría traducir estos hallazgos preclínicos al entorno clínico mediante la implementación de un estudio de prueba de concepto biológico con dos fármacos azoles: ketoconazol (KCZ) y posaconazol (PCZ). Una pequeña cohorte de pacientes con HGG recurrente recibirá una dosis única o repetida en estado estacionario de KCZ o PCZ y luego se someterá a una cirugía donde se medirán las concentraciones del fármaco intraoperatoriamente. La selección del fármaco del estudio y los detalles de la dosificación se seleccionarán según la urgencia de la cirugía y las características clínicas del paciente. También se evaluarán los efectos biológicos posteriores del fármaco sobre el tejido tumoral, incluida la actividad de HK2. Este estudio proporcionará una comprensión preliminar de la actividad del fármaco azol en pacientes con HGG recurrente y ayudará a informar estudios futuros sobre la eficacia del fármaco azol en esta población de pacientes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

30

Fase

  • Fase temprana 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5T 2S8
        • Toronto Western Hospital
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Gelareh Zadeh, MD, PhD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Edad ≥18 años
  • Evidencia de GAG ​​recurrente que en opinión del equipo tratante no representa pseudoprogresión y requeriría resección quirúrgica
  • Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 60 %
  • ECOG ≤ 2
  • Esperanza de vida superior a 12 semanas
  • Función hepática adecuada definida como ALT, AST, ALP, GGT, bilirrubina dentro de 1,5 veces el límite superior institucional de lo normal
  • Potasio, calcio y magnesio dentro de los límites normales (cohorte PCZ)
  • Función renal adecuada definida como niveles de eGFR dentro de 1,5 veces el límite superior normal institucional (solo para la cohorte KCZ)
  • Capacidad para tragar medicamentos
  • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio.
  • Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
  • Ser capaz de cumplir con el plan de tratamiento, los procedimientos de estudio y los exámenes de seguimiento.

Criterio de exclusión:

  • 1. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación durante el estudio.
  • Pacientes que tienen alergia conocida a KCZ, PCZ u otros azoles
  • Pacientes que hayan tenido previamente un efecto secundario grave, como agranulocitosis y neutropenia, junto con medicamentos previos de la clase de los azoles para una infección parasitaria
  • Pacientes con antecedentes de hepatitis aguda o crónica.
  • Pacientes con enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP, GGT, Bilirrubina) >1,5x por encima del rango normal para el laboratorio que realiza la prueba
  • ECG con QT > 450 mseg (cohorte PCZ)
  • Pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT (cohorte PCZ)
  • Pacientes que toman metronidazol y no pueden pasar de manera segura a un antibiótico diferente más de 7 días antes de comenzar la terapia con KCZ
  • Pacientes que han tomado azoles en los últimos 3 meses
  • Pacientes que estén tomando algún medicamento anticonvulsivo que interfiera con la vía del citocromo P450 (p. fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, etc.) y que no pueden cambiar a medicamentos alternativos como keppra (levetiracetam)
  • Enfermedad intercurrente no controlada, como hepatitis crónica, hepatitis aguda o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Pacientes con antecedentes de enfermedad de Addison u otras formas de insuficiencia suprarrenal
  • Los pacientes con poca o ninguna producción de ácido estomacal (aclorhidria) están excluidos de la cohorte KCZ
  • Mujeres embarazadas y lactantes
  • Pacientes con antecedentes de cualquier condición médica o psiquiátrica o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados.
  • Pacientes que no están disponibles para evaluaciones de seguimiento o que no pueden cumplir con los requisitos del estudio.
  • Pacientes que actualmente estén tomando medicamentos que induzcan el metabolismo de KCZ o PCZ, como isoniazida, nevirapina, rifamicinas (como rifabutina, rifampicina), hierba de San Juan, entre otros (ver sección 5.3 para más detalles).
  • Pacientes que actualmente toman medicamentos cuyo metabolismo puede verse afectado por KCZ o PCZ, que incluyen, entre otros: benzodiazepinas (como alprazolam, midazolam, triazolam), domperidona, eletriptán, eplerenona, ergotamínicos (como ergotamina) , nisoldipina, medicamentos utilizados para tratar la disfunción eréctil-DE o hipertensión pulmonar (como sildenafilo, tadalafilo), algunos medicamentos utilizados para tratar las convulsiones (como carbamazepina, fenitoína), algunas estatinas (como atorvastatina, lovastatina, simvastatina)

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Otro
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Grupo de dosis única de ketoconazol (KCZ)
Tabletas orales de dosis única de 400 mg 4-24 horas antes de la cirugía
Droga: Ketoconazol (KCZ)
Tableta oral
Experimental: Grupo de dosis repetidas de ketoconazol (KCZ)
Tabletas orales de 400 mg dos veces al día (BID) durante 2 a 5 días antes de la cirugía
Droga: Ketoconazol (KCZ)
Tableta oral
Experimental: Grupo de dosis única de posaconazol (PCZ)
Dosis única de 300 mg comprimidos orales de liberación retardada 4-24 horas antes de la cirugía
Droga: Posaconazol (PCZ)
Tableta oral de liberación retardada
Experimental: Posaconazol (PCZ) Grupo de dosis repetida
Tabletas orales de liberación retardada de 300 mg dos veces al día (BID) para el día 1; todos los días a partir de entonces es una dosis única de 300 mg comprimidos orales de liberación retardada. El tiempo total de tratamiento es de 7 a 10 días antes de la cirugía.
Droga: Posaconazol (PCZ)
Tableta oral de liberación retardada

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Concentraciones intratumorales de KCZ o PCZ
Periodo de tiempo: Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días)
Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días)
Concentraciones plasmáticas de KCZ o PCZ
Periodo de tiempo: Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días)
Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluar la actividad de la hexoquinasa 2
Periodo de tiempo: Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
actividad enzimática medida usando absorbancia óptica con un espectrofotómetro
Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
Evaluar los efectos biológicos de KCZ o PCZ en los metabolitos dentro de la vía glucolítica
Periodo de tiempo: Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
cuantificar la presencia/ausencia de metabolitos mediante espectrometría de masas
Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
evaluar los efectos biológicos de KCZ o PCZ en la proliferación tumoral
Periodo de tiempo: Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
medido utilizando el índice de proliferación ki-67
Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
evaluar los efectos biológicos de KCZ o PCZ en la muerte de células tumorales
Periodo de tiempo: Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
medido usando tinción TUNEL
Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
evaluar los efectos biológicos de KCZ o PCZ en la angiogénesis tumoral
Periodo de tiempo: Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio
medido usando inmunohistoquímica VEGF/CD-31
Después de un régimen de dosis única (4 a 24 horas antes de la cirugía) o un régimen de dosis repetidas de KCZ (durante 2 a 5 días) o PCZ (durante 7 a 10 días) en comparación con el tejido tumoral archivado desde el inicio

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University Health Network, Toronto

Investigadores

  • Investigador principal: Gelareh Zadeh, MD, PhD, University Health Network/Toronto Western Hospital

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Estimado)

1 de junio de 2024

Finalización primaria (Estimado)

1 de junio de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de junio de 2027

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

13 de noviembre de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de noviembre de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

4 de diciembre de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

8 de marzo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de marzo de 2024

Última verificación

1 de marzo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 18-5097

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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