Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Азолы для лечения рецидивирующих глиом высокой степени злокачественности

7 марта 2024 г. обновлено: University Health Network, Toronto

Клинические испытания фазы 0 двух азолов-кандидатов (кетоконазол и позаконазол) для пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности

Глиомы высокой степени злокачественности (классы III и IV по ВОЗ) (HGG) являются наиболее распространенными злокачественными и агрессивными опухолями головного мозга у людей. Текущее понимание механизмов, способствующих их росту и прогрессированию, остается ограниченным. Кроме того, варианты лечения не продвинулись в последние десятилетия. Недавно стало очевидным, что эти опухоли зависят от метаболизма глюкозы для поддержания онкогенных свойств. С доклинической точки зрения было показано, что нацеливание на гексокиназу 2 (HK2), первый этап метаболизма глюкозы, с помощью препаратов класса азолов оказывает благоприятное противоопухолевое действие как в моделях HGG in vitro, так и in vivo. Мы хотели бы перевести эти доклинические данные в клинические условия, осуществив исследование для проверки биологической концепции с двумя препаратами азола: кетоконазолом (KCZ) и позаконазолом (PCZ). Небольшая группа пациентов с рецидивирующим HGG получит либо однократную, либо повторную устойчивую дозу KCZ или PCZ, а затем отправится на операцию, где концентрации препарата будут измеряться во время операции. Выбор исследуемого препарата и детали дозирования будут выбраны на основе срочности хирургического вмешательства и клинических характеристик пациента. Также будут оцениваться последующие биологические эффекты препарата на опухолевые ткани, включая активность HK2. Это исследование даст предварительное представление об активности азола у пациентов с рецидивирующим HGG и поможет в будущих исследованиях эффективности азола у этой популяции пациентов.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Глиомы высокой степени злокачественности (III и IV степени по ВОЗ) (HGG) являются наиболее распространенной злокачественной и агрессивной опухолью головного мозга у людей. Текущее понимание механизмов, способствующих их росту и прогрессированию, остается ограниченным. Более того, варианты лечения не продвинулись за последние десятилетия. Недавно стало очевидно, что сохранение онкогенных свойств этих опухолей зависит от метаболизма глюкозы. С доклинической точки зрения было показано, что воздействие на гексокиназу 2 (НК2), первую стадию метаболизма глюкозы, препаратами класса азолов демонстрирует благоприятные противоопухолевые эффекты как на моделях HGG in vitro, так и in vivo. Мы хотели бы перенести эти доклинические результаты в клинические условия, проведя исследование биологической концепции с двумя препаратами азола: кетоконазолом (KCZ) и позаконазолом (PCZ). Небольшая группа пациентов с рецидивирующим ГГГ получит либо однократную, либо повторную дозу KCZ или PCZ в равновесном состоянии, а затем отправится на операцию, где концентрации препарата будут измерены интраоперационно. Выбор исследуемого препарата и детали дозировки будут выбраны на основе срочности операции и клинических характеристик пациента. Также будет оценено дальнейшее биологическое воздействие препарата на опухолевую ткань, включая активность HK2. Это исследование обеспечит предварительное понимание активности препарата азол у пациентов с рецидивирующим ГГГ и поможет предоставить информацию для будущих исследований эффективности препарата азол в этой популяции пациентов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

30

Фаза

  • Ранняя фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5T 2S8
        • Toronto Western Hospital
        • Контакт:
          • Clinical Research ccordinator
          • Номер телефона: 5578 416-603-5800
          • Электронная почта: ttung@uhnres.utoronto.ca
        • Главный следователь:
          • Gelareh Zadeh, MD, PhD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Возраст ≥18 лет
  • Доказательства рецидива HGG, который, по мнению лечащей бригады, не представляет псевдопрогрессии и требует хирургической резекции.
  • Оценка эффективности Карновского (KPS) ≥ 60%
  • ЭКОГ ≤ 2
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
  • Адекватная функция печени определяется как АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубин в пределах 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы
  • Калий, кальций и магний в пределах нормы (когорта ПКЗ)
  • Адекватная функция почек, определяемая как уровень рСКФ в 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (только для когорты KCZ)
  • Возможность проглотить лекарство
  • Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) на время участия в исследовании.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
  • Уметь соблюдать план лечения, процедуры исследования и последующие обследования

Критерий исключения:

  • 1. Во время исследования пациенты не могут получать какие-либо другие исследуемые препараты.
  • Пациенты с известной аллергией на KCZ, PCZ или другие азолы.
  • Пациенты, у которых ранее были серьезные побочные эффекты, такие как агранулоцитоз и нейтропения, в сочетании с предыдущими препаратами класса азолов для лечения паразитарной инфекции.
  • Пациенты с острым или хроническим гепатитом в анамнезе
  • Пациенты с ферментами печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубин) более чем в 1,5 раза выше нормы для лаборатории, выполняющей тест.
  • ЭКГ с QT > 450 мс (когорта ЗЦЗ)
  • Пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал QT (когорта PCZ)
  • Пациенты, которые принимают метронидазол и которых нельзя безопасно перевести на другой антибиотик более чем за 7 дней до начала терапии KCZ.
  • Пациенты, которые принимали какие-либо азолы в течение последних 3 месяцев
  • Пациенты, которые принимают какие-либо противосудорожные препараты, влияющие на путь цитохрома Р450 (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и т. д.) и которых нельзя перевести на альтернативные лекарства, такие как кеппра (леветирацетам)
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, такое как хронический гепатит, острый гепатит или психическое заболевание/социальная ситуация, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Пациенты с болезнью Аддисона или другими формами надпочечниковой недостаточности в анамнезе.
  • Пациенты с небольшим или отсутствующим образованием кислоты в желудке (ахлоргидрия) исключаются из когорты KCZ.
  • Беременные и кормящие женщины
  • Пациенты с историей какого-либо медицинского или психического состояния или отклонением лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов.
  • Пациенты, которые недоступны для последующего наблюдения или не могут выполнить требования исследования.
  • Пациенты, которые в настоящее время принимают препараты, индуцирующие метаболизм KCZ или PCZ, такие как изониазид, невирапин, рифамицины (такие как рифабутин, рифампин), зверобой продырявленный и другие (полную информацию см. в разделе 5.3).
  • Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства, на метаболизм которых может влиять KCZ или PCZ, включая, помимо прочего: бензодиазепины (такие как алпразолам, мидазолам, триазолам), домперидон, элетриптан, эплеренон, препараты спорыньи (такие как эрготамин) , нисолдипин, препараты, используемые для лечения эректильной дисфункции-ЭД или легочной гипертензии (такие как силденафил, тадалафил), некоторые препараты, используемые для лечения судорог (такие как карбамазепин, фенитоин), некоторые статины (такие как аторвастатин, ловастатин, симвастатин)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Другой
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Кетоконазол (KCZ) Группа однократной дозы
Однократная доза 400 мг пероральных таблеток за 4-24 часа до операции
Лекарство: Кетоконазол (KCZ)
Оральная таблетка
Экспериментальный: Группа повторных доз кетоконазола (KCZ)
Таблетки по 400 мг два раза в день (2 раза в день) в течение 2–5 дней до операции.
Лекарство: Кетоконазол (KCZ)
Оральная таблетка
Экспериментальный: Группа однократной дозы позаконазола (PCZ)
Однократная доза 300 мг пероральных таблеток с отсроченным высвобождением за 4-24 часа до операции
Лекарство: Позаконазол (PCZ)
Пероральная таблетка с отсроченным высвобождением
Экспериментальный: Группа повторных доз позаконазола (PCZ)
300 мг пероральных таблеток с отсроченным высвобождением два раза в день (2 раза в сутки) в течение 1-го дня; каждый последующий день - разовая доза 300 мг пероральных таблеток с отсроченным высвобождением. Общее время лечения 7-10 дней до операции.
Лекарство: Позаконазол (PCZ)
Пероральная таблетка с отсроченным высвобождением

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Внутриопухолевые концентрации KCZ или PCZ
Временное ограничение: После однократного приема (за 4–24 часа до операции) или повторного приема KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней)
После однократного приема (за 4–24 часа до операции) или повторного приема KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней)
Плазменные концентрации KCZ или PCZ
Временное ограничение: После однократного приема (за 4–24 часа до операции) или повторного приема KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней)
После однократного приема (за 4–24 часа до операции) или повторного приема KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценить активность гексокиназы 2
Временное ограничение: При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
активность фермента, измеренная с использованием оптического поглощения на спектрофотометре
При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
Оцените биологические эффекты KCZ или PCZ на метаболиты в гликолитическом пути.
Временное ограничение: При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
количественно определить наличие/отсутствие метаболитов с помощью масс-спектрометрии
При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
оценить биологические эффекты KCZ или PCZ на пролиферацию опухоли
Временное ограничение: При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
измеряется с использованием индекса пролиферации ki-67
При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
оценить биологические эффекты KCZ или PCZ на гибель опухолевых клеток
Временное ограничение: При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
измерено с помощью окрашивания TUNEL
При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
оценить биологические эффекты KCZ или PCZ на ангиогенез опухоли
Временное ограничение: При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня
измерено с использованием иммуногистохимии VEGF/CD-31
При однократном приеме (за 4–24 часа до операции) или при повторном приеме KCZ (в течение 2–5 дней) или PCZ (в течение 7–10 дней) по сравнению с архивом опухолевой ткани от исходного уровня

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University Health Network, Toronto

Следователи

  • Главный следователь: Gelareh Zadeh, MD, PhD, University Health Network/Toronto Western Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 июня 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 июня 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июня 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

13 ноября 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

30 ноября 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

4 декабря 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

8 марта 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 марта 2024 г.

Последняя проверка

1 марта 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 18-5097

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться