Nivolumab con vismodegib en pacientes con síndrome de nevo basocelular
Ensayo de nivolumab con vismodegib en pacientes con síndrome de nevo basocelular (BCNS)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El carcinoma de células basales (BCC) es, con mucho, la forma más común de malignidad humana y afecta a más de 3,5 millones de estadounidenses cada año. La activación aberrante de la vía Hedgehog (Hh), generalmente a través de la pérdida del receptor Patched (PTCH) o la activación oncogénica de Smoothened (SMO), se ha identificado como el principal impulsor del crecimiento y desarrollo de BCC. En particular, hasta 1 de cada 57 000 personas en los EE. UU. está afectada por un trastorno autosómico dominante raro caracterizado por mutaciones en la proteína parcheada homóloga 1 (PTCH1) conocida como síndrome de nevus de células basales (BCNS). Estos pacientes pueden desarrollar de docenas a cientos de BCC en cualquier momento (1-5). La extirpación quirúrgica de toda la carga tumoral no es factible.
Las terapias dirigidas a Hh que emplean inhibidores de SMO (es decir, Vismodegib, Sonidegib) han demostrado una eficacia notable en la reducción de la carga tumoral en pacientes con BCC. Sin embargo, la utilidad clínica sostenida de estos agentes se ha visto obstaculizada por el rápido desarrollo de resistencia clínica, la recurrencia significativa del tumor y la toxicidad. Las estrategias de tratamiento dirigidas a encontrar objetivos moleculares o inmunológicos adicionales pueden mejorar la posibilidad de remisión sostenida y/o curación de estos tumores. Los datos emergentes de nuestro grupo de investigación y otros sugieren que la eficacia terapéutica de la inhibición de SMO puede depender de mecanismos inmunológicos. La inhibición de Hh parece aumentar el reclutamiento y la activación de las células T, así como regular al alza la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I en las células tumorales. Estos datos, junto con los informes de casos que demuestran la eficacia de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la inhibición de la muerte programada 1 (PD-1) en los BCC resistentes y sin tratamiento previo con inhibidores de Hh, respaldan el papel de los antitumorales. inmunidad en BCC y subrayan la potencial eficacia terapéutica mejorada de la inhibición combinada de SMO y punto de control inmunológico.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 10 o más BCC elegibles quirúrgicamente (SEBS) en los 2 años anteriores
- Edad > 16 años
- Puntaje de rendimiento de Karnofsky (KPS) > 60 %, Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2
- Se permite la terapia previa con inhibidores de SMO, pero los pacientes deben haber desarrollado lesiones nuevas y/o progresivas durante o después de la terapia.
- Función adecuada del órgano
- Todas las toxicidades clínicamente significativas de la terapia sistémica previa deben ser < Grado 1
- Los sujetos deben aceptar someterse a cuatro biopsias tumorales en serie (pueden ser de diferentes tumores) al inicio del estudio, después de un período previo de dos semanas con Vismodegib, entre 4 y 6 semanas de Nivolumab y Vismodegib concurrentes, y en el momento de la recurrencia o progresión de la enfermedad.
Criterio de exclusión:
- Terapia previa con un inhibidor del punto de control inmunológico
- Se permite la terapia previa con inhibidores de SMO, pero los pacientes deben haber desarrollado lesiones nuevas y/o progresivas durante o después de la terapia.
Uso rutinario de terapias tópicas (aplicadas a >5 % de la piel) o sistémicas que podrían interferir con la evaluación de la medicación del estudio en las 4 semanas anteriores
- Corticosteroides tópicos
- Retinoides sistémicos o tópicos, por ejemplo, etretinato, isotretinoína, tazaroteno, tretinoína, adapaleno
- Ácidos alfa-hidroxi tópicos, por ejemplo, ácido glicólico, ácido láctico
- 5-fluorouracilo o imiquimod sistémicos o tópicos en la piel por encima de las rodillas
- Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos (> Grado 1) debido a tratamientos previos
- Tratamiento con cualquier otro agente en investigación
- Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las cirugías menores como la colocación de un acceso vascular no son excluyentes.
- Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes en las formulaciones de medicamentos del estudio.
- Requerimiento de corticosteroides inmunosupresores en dosis superiores a 10 mg de prednisona al día o equivalente antes de la primera dosis de Nivolumab
Evidencia en curso o reciente (dentro de los 5 años) de enfermedad autoinmune significativa al inicio o asociada con una terapia previa que requiere tratamiento con tratamientos inmunosupresores sistémicos, con la excepción de:
- Viligo
- Asma infantil que se ha resuelto
- Endocrinopatías residuales que requieren terapia de reemplazo
- Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
- Historia del trasplante de órgano sólido
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Hipocalcemia, hipomagnesemia o hipopotasemia no controladas
- Pacientes VIH positivos en terapia antirretroviral combinada
- Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal activa, p. enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada
- Tener evidencia de cualquier otra afección importante de la piel, trastorno clínico, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que, a juicio del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio.
- Tratamiento activo para una segunda malignidad
- Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab, ipilimumab y vismodegib pueden ser teratogénicos o tener efectos abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, ipilimumab o vismodegib, se debe interrumpir la lactancia si la madre está recibiendo el tratamiento del estudio.
- Pacientes masculinos que no desean o no pueden cumplir con las medidas de prevención del embarazo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Nivolumab, Vismodegib, Ipilimumab
Los pacientes recibirán un período de preinclusión de dos semanas de Vismodegib 150 mg PO al día seguido de Nivolumab 480 mg IV cada 4 semanas y Vismodegib 150 mg PO al día. De manera exploratoria, los pacientes tendrán la opción de recibir una combinación de Ipilimumab 1 mg/kg IV cada 6 semanas y Nivolumab 360 mg IV cada 3 semanas en el momento de la progresión de la enfermedad. |
150 mg por vía oral al día
Otros nombres:
480 mg IV cada 4 semanas
Otros nombres:
1 mg/kg IV cada 6 semanas
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de control de enfermedades
Periodo de tiempo: 18 meses
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Definido como el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga tumoral total <50 % de la carga tumoral inicial
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18 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número total de reacciones adversas
Periodo de tiempo: 18 meses
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Pruebas de seguridad y toxicidad evaluadas utilizando los criterios CTCAE v5.0
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18 meses
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Tasa de Control de Enfermedades (DCR)
Periodo de tiempo: 18 meses
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La DCR se define como el porcentaje de sujetos que lograron una respuesta completa (CR), una respuesta parcial (PR) o una enfermedad estable (SD) según las evaluaciones de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
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18 meses
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: 18 meses
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Para los sujetos que demuestran RC o PR, según las evaluaciones según RECIST 1.1, DOR se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de RC o PR hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
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18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Richard Carvajal, MD., Columbia University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Carcinoma
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Enfermedad
- Quistes
- Anomalías congénitas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades Estomatognáticas
- Enfermedades óseas
- Síndromes Neoplásicos Hereditarios
- Nevos y Melanomas
- Enfermedades de la mandíbula
- Anomalías Múltiples
- Enfermedades óseas del desarrollo
- Quistes Odontogénicos
- Quistes Mandibulares
- Quistes óseos
- Carcinoma Basocelular
- Neoplasias Basocelulares
- Síndrome
- Nevo
- Síndrome de nevus basocelular
- Nevo Pigmentado
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Nivolumab
- Ipilimumab
Otros números de identificación del estudio
- AAAS1021
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .