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Nivolumab mit Vismodegib bei Patienten mit Basalzellnävus-Syndrom

16. Dezember 2019 aktualisiert von: Richard D. Carvajal, Columbia University

Studie zu Nivolumab mit Vismodegib bei Patienten mit Basalzellnävus-Syndrom (BCNS)

Dies ist eine einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer kombinierten SMO- und PD-1-Hemmung mit Vismodegib (SMO-Hemmer) und Nivolumab (Anti-PD-1-Antikörper) bei BCNS-Patienten (Zielrekrutierung von 22 Patienten). ein primärer Endpunkt der Krankheitskontrollrate nach 18 Monaten. Der Zweck dieser Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass Nivolumab und Vismodegib den Prozentsatz der BCNS-Patienten, die nach 18 Monaten eine Krankheitskontrolle (definiert als Gesamttumorlast < 50 % des Ausgangswertes) erreichen, von 50 % auf 80 % verbessern werden. Ausgangs- und Biopsien während der Behandlung werden erhalten, um die Immunwirkungen der kombinierten SMO- und PD-1-Hemmung zu charakterisieren.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist bei weitem die häufigste Form menschlicher bösartiger Erkrankungen, von der jedes Jahr mehr als 3,5 Millionen Amerikaner betroffen sind. Die anormale Aktivierung des Hedgehog (Hh)-Signalwegs, typischerweise durch den Verlust des Rezeptors Patched (PTCH) oder die onkogene Aktivierung von Smoothened (SMO), wurde als Haupttreiber für das Wachstum und die Entwicklung von BCC identifiziert. Insbesondere sind bis zu 1 von 57.000 Personen in den USA von einer seltenen, autosomal dominanten Erkrankung betroffen, die durch Mutationen im Protein Patched Homolog 1 (PTCH1) gekennzeichnet ist und als Basalzellnävussyndrom (BCNS) bekannt ist. Diese Patienten können Dutzende bis Hunderte von BCCs gleichzeitig entwickeln (1-5). Eine chirurgische Entfernung der gesamten Tumorlast ist nicht möglich.

Hh-gerichtete Therapien mit SMO-Inhibitoren (d. h. Vismodegib, Sonidegib) haben eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Verringerung der Tumorlast bei BCC-Patienten gezeigt. Die anhaltende klinische Nützlichkeit dieser Mittel wurde jedoch durch die schnelle Entwicklung klinischer Resistenz, signifikantes Wiederauftreten von Tumoren und Toxizität behindert. Behandlungsstrategien, die darauf abzielen, zusätzliche molekulare oder immunologische Ziele zu finden, können die Möglichkeit einer anhaltenden Remission und/oder Heilung dieser Tumore verbessern. Neuere Daten aus unserer Forschungsgruppe und anderen legen nahe, dass die therapeutische Wirksamkeit der SMO-Hemmung möglicherweise von immunologischen Mechanismen abhängt. Die Hh-Hemmung scheint die Rekrutierung und Aktivierung von T-Zellen zu erhöhen sowie die Klasse-I-Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) auf Tumorzellen hochzuregulieren. Diese Daten, zusammen mit Fallberichten, die die Wirksamkeit des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins 4 (CTLA-4) und der Hemmung des programmierten Todes 1 (PD-1) bei Hh-Inhibitor-naiven und resistenten BCCs belegen, unterstützen eine Rolle für Antitumor Immunität bei BCC und unterstreichen die potenziell verbesserte therapeutische Wirksamkeit einer Kombination aus SMO und immunologischer Checkpoint-Hemmung.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 2

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • 10 oder mehr chirurgisch geeignete BCCs (SEBS) innerhalb der letzten 2 Jahre
  • Alter > 16 Jahre
  • Karnofsky Performance Score (KPS) > 60 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
  • Eine vorherige Therapie mit SMO-Inhibitoren ist zulässig, aber die Patienten müssen während oder nach der Therapie neue und/oder fortschreitende Läsionen entwickelt haben
  • Ausreichende Organfunktion
  • Alle klinisch signifikanten Toxizitäten aus einer vorherigen systemischen Therapie müssen < Grad 1 sein
  • Die Probanden müssen zustimmen, sich vier seriellen Tumorbiopsien (können von verschiedenen Tumoren stammen) zu Studienbeginn, nach einer zweiwöchigen Einführung von Vismodegib, zwischen 4-6 Wochen gleichzeitiger Nivolumab und Vismodegib und zum Zeitpunkt des Wiederauftretens oder Fortschreitens der Krankheit zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

  1. Vortherapie mit einem immunologischen Checkpoint-Inhibitor
  2. Eine vorherige Therapie mit SMO-Inhibitoren ist zulässig, aber die Patienten müssen während oder nach der Therapie neue und/oder fortschreitende Läsionen entwickelt haben

  3. Routinemäßige Anwendung topischer (auf > 5 % der Haut aufgetragener) oder systemischer Therapien, die die Bewertung der Studienmedikation in den letzten 4 Wochen beeinträchtigen könnten

    1. Topische Kortikosteroide
    2. Systemische oder topische Retinoide, z. B. Etretinat, Isotretinoin, Tazaroten, Tretinoin, Adapalen
    3. Topische Alpha-Hydroxysäuren, z. B. Glykolsäure, Milchsäure
    4. Systemisches oder topisches 5-Fluorouracil oder Imiquimod auf die Haut oberhalb der Knie
  4. Patienten, die sich aufgrund früherer Behandlungen nicht von unerwünschten Ereignissen (> Grad 1) erholt haben
  5. Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen
  6. Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Kleinere Operationen wie das Legen eines Gefäßzugangs sind nicht ausgeschlossen.
  7. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe in den Formulierungen der Studienmedikation
  8. Erfordernis von immunsuppressiven Kortikosteroiden in Dosen von mehr als 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent vor der ersten Dosis von Nivolumab

  9. Andauernde oder aktuelle (innerhalb von 5 Jahren) Anzeichen einer signifikanten Autoimmunerkrankung zu Studienbeginn oder im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen erfordert, mit Ausnahme von:

    1. Viligo
    2. Asthma im Kindesalter, das abgeklungen ist
    3. Verbleibende Endokrinopathien, die eine Ersatztherapie erfordern
    4. Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedarf
  10. Geschichte der Transplantation solider Organe
  11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
  12. Unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie
  13. HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie
  14. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, aktive Magen-Darm-Erkrankungen, z. entzündliche Darmerkrankung oder eine signifikante Darmresektion, die eine adäquate Resorption ausschließen würde
  15. Beweise für andere signifikante Hauterkrankungen, klinische Störungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde haben, die es nach Einschätzung des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen
  16. Aktive Behandlung einer zweiten Malignität
  17. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab, Ipilimumab und Vismodegib teratogen oder abortiv wirken können. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab, Ipilimumab oder Vismodegib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter das Studienmedikament erhält.
  18. Männliche Patienten, die Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen nicht einhalten wollen oder können

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Nivolumab, Vismodegib, Ipilimumab

Die Patienten erhalten eine zweiwöchige Run-in-Phase mit Vismodegib 150 mg p.o. täglich, gefolgt von gleichzeitig Nivolumab 480 mg i.v. alle 4 Wochen und Vismodegib 150 mg p.o. täglich.

In einer explorativen Weise haben die Patienten die Möglichkeit, zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression die Kombination Ipilimumab 1 mg/kg i.v. alle 6 Wochen und Nivolumab 360 mg i.v. alle 3 Wochen zu erhalten.
Arzneimittel: Vismodegib
150 mg p.o. täglich
Andere Namen:
  • ERIVEDGE
Arzneimittel: Nivolumab
480 mg i.v. alle 4 Wochen
Andere Namen:
  • OPDIVO
Arzneimittel: Ipilimumab
1 mg/kg i.v. alle 6 Wochen
Andere Namen:
  • JERVOY

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Krankheitskontrollrate
Zeitfenster: 18 Monate
Definiert als Prozentsatz der Patienten, die eine Gesamttumorlast < 50 % der Ausgangstumorlast erreichen
18 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtzahl der Nebenwirkungen
Zeitfenster: 18 Monate
Prüfung der Sicherheit und Toxizität anhand der Kriterien von CTCAE v5.0
18 Monate
Krankheitskontrollrate (DCR)
Zeitfenster: 18 Monate
DCR ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR), ein teilweises Ansprechen (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) erreicht haben, basierend auf Bewertungen gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1.
18 Monate
Dauer des Ansprechens (DOR)
Zeitfenster: 18 Monate
Für Probanden, die CR oder PR zeigen, ist DOR auf der Grundlage von Bewertungen gemäß RECIST 1.1 definiert als die Zeit vom ersten dokumentierten Nachweis von CR oder PR bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Tod aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
18 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Columbia University

Ermittler

  • Hauptermittler: Richard Carvajal, MD., Columbia University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. Juli 2019

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2019

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Februar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Dezember 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Dezember 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

6. Dezember 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. Dezember 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Dezember 2019

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AAAS1021

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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