Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Ниволумаб с висмодегибом у пациентов с синдромом базально-клеточного невуса

16 декабря 2019 г. обновлено: Richard D. Carvajal, Columbia University

Испытание ниволумаба с висмодегибом у пациентов с синдромом базально-клеточного невуса (BCNS)

Это одногрупповое исследование фазы II для оценки эффективности комбинированного ингибирования SMO и PD-1 с помощью висмодегиб (ингибитор SMO) и ниволумаб (антитело к PD-1) у пациентов с BCNS (целевое участие 22 пациентов) с первичная конечная точка 18-месячного уровня контроля над заболеванием. Целью данного исследования является проверка гипотезы о том, что ниволумаб и висмодегиб улучшат процент пациентов с BCNS, у которых достигается контроль над заболеванием (определяемый как общая опухолевая нагрузка <50% от исходного уровня) через 18 месяцев с 50% до 80%. Будут получены исходные биопсии и биопсии во время лечения, чтобы охарактеризовать иммунные эффекты комбинированного ингибирования SMO и PD-1.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Базально-клеточная карцинома (БКК) на сегодняшний день является наиболее распространенной формой злокачественного новообразования человека, ежегодно поражающей более 3,5 миллионов американцев. Аберрантная активация пути Hedgehog (Hh), обычно через потерю рецептора Patched (PTCH) или онкогенную активацию Smoothened (SMO), была идентифицирована как основной фактор роста и развития BCC. В частности, до 1 из 57 000 человек в США страдают редким аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся мутациями гомолога 1 с заплатой белка (PTCH1), известным как синдром базально-клеточного невуса (BCNS). У этих пациентов могут развиться от десятков до сотен БКК одновременно (1-5). Хирургическое удаление всей опухолевой массы невозможно.

Hh-таргетная терапия с использованием ингибиторов SMO (например, висмодегиб, сонидегиб) показала замечательную эффективность в снижении опухолевой массы у пациентов с БКК. Однако устойчивому клиническому применению этих агентов препятствовало быстрое развитие клинической резистентности, значительное рецидивирование опухоли и токсичность. Стратегии лечения, направленные на поиск дополнительных молекулярных или иммунологических мишеней, могут повысить вероятность устойчивой ремиссии и/или излечения этих опухолей. Новые данные нашей исследовательской группы и других исследователей позволяют предположить, что терапевтическая эффективность ингибирования SMO может зависеть от иммунологических механизмов. Ингибирование Hh, по-видимому, увеличивает привлечение и активацию Т-клеток, а также активирует экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I на опухолевых клетках. Эти данные вместе с отчетами о случаях, демонстрирующих эффективность цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) и ингибирования запрограммированной смерти-1 (PD-1) в резистентных и не подвергавшихся ингибиторам Hh BCC, подтверждают роль противоопухолевых препаратов. иммунитета при БКК и подчеркивают потенциальную повышенную терапевтическую эффективность комбинированного SMO и ингибирования иммунологических контрольных точек.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

  • Фаза 2

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • 10 или более хирургически подходящих БКК (SEBS) в течение предыдущих 2 лет
  • Возраст > 16 лет
  • Оценка эффективности Карновского (KPS)> 60%, Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) <2
  • Предварительная терапия ингибиторами SMO ​​разрешена, но у пациентов должны развиться новые и/или прогрессирующие поражения во время или после терапии.
  • Адекватная функция органов
  • Все клинически значимые проявления токсичности от предшествующей системной терапии должны быть < степени 1.
  • Субъекты должны согласиться на проведение четырех последовательных биопсий опухоли (могут быть разные опухоли) в начале исследования, после двухнедельного вводного курса висмодегиба, между 4-6 неделями одновременного приема ниволумаба и висмодегиба и во время рецидива или прогрессирования заболевания.

Критерий исключения:

  1. Предшествующая терапия ингибитором иммунологических контрольных точек
  2. Предварительная терапия ингибиторами SMO ​​разрешена, но у пациентов должны развиться новые и/или прогрессирующие поражения во время или после терапии.

  3. Рутинное использование местных (нанесенных на> 5% кожи) или системных методов лечения, которые могут помешать оценке исследуемого препарата в предшествующие 4 недели.

    1. Актуальные кортикостероиды
    2. Системные или местные ретиноиды, например, этретинат, изотретиноин, тазаротен, третиноин, адапален
    3. Альфа-гидроксикислоты для местного применения, например, гликолевая кислота, молочная кислота
    4. Системное или местное введение 5-фторурацила или имихимода на кожу выше колен
  4. Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений (> степень 1) из-за предшествующего лечения.
  5. Лечение любыми другими исследуемыми агентами
  6. Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Малые операции, такие как установка сосудистого доступа, не являются исключением.
  7. Известная история гиперчувствительности к любому из ингредиентов в составе исследуемого препарата.
  8. Потребность в иммуносупрессивных кортикостероидах в дозах, превышающих 10 мг преднизолона в день или эквивалент до первой дозы ниволумаба

  9. Текущие или недавние (в течение 5 лет) признаки значительного аутоиммунного заболевания на исходном уровне или связанные с предшествующей терапией, требующие лечения системными иммунодепрессантами, за исключением:

    1. Вилиго
    2. Детская астма, которая разрешилась
    3. Остаточные эндокринопатии, требующие заместительной терапии
    4. Псориаз, не требующий системного лечения
  10. История трансплантации твердых органов
  11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  12. Неконтролируемая гипокальциемия, гипомагниемия или гипокалиемия
  13. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию
  14. Рефрактерная тошнота и рвота, активное желудочно-кишечное заболевание, например. воспалительное заболевание кишечника или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию
  15. Иметь признаки любого другого серьезного состояния кожи, клинического расстройства, результатов физического осмотра или результатов лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в исследовании нежелательным.
  16. Активное лечение второго злокачественного новообразования
  17. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб, ипилимумаб и висмодегиб могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом, ипилимумабом или висмодегибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает исследуемое лечение.
  18. Пациенты мужского пола, не желающие или неспособные соблюдать меры по предотвращению беременности

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Ниволумаб, Висмодегиб, Ипилимумаб

Пациенты будут получать висмодегиб в дозе 150 мг перорально ежедневно в течение двух недель с последующим одновременным введением ниволумаба 480 мг внутривенно каждые 4 недели и висмодегибом 150 мг перорально ежедневно.

В экспериментальном порядке пациенты будут иметь возможность получать комбинацию ипилимумаба 1 мг/кг внутривенно каждые 6 недель и ниволумаба 360 мг внутривенно каждые 3 недели во время прогрессирования заболевания.
Лекарство: Висмодегиб
150 мг внутрь ежедневно
Другие имена:
  • ЭРИВЕДЖ
Лекарство: Ниволумаб
480 мг внутривенно каждые 4 недели
Другие имена:
  • ОПДИВО
Лекарство: Ипилимумаб
1 мг/кг внутривенно каждые 6 недель
Другие имена:
  • ЕРВОЙ

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Скорость контроля заболеваний
Временное ограничение: 18 месяцев
Определяется как процент пациентов, достигших общей опухолевой массы <50% от исходной опухолевой массы.
18 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общее количество побочных реакций
Временное ограничение: 18 месяцев
Безопасность и токсичность испытаний, оцененные с использованием критериев CTCAE v5.0
18 месяцев
Коэффициент контроля заболеваний (DCR)
Временное ограничение: 18 месяцев
DCR определяется как процент субъектов, достигших полного ответа (CR), частичного ответа (PR) или стабильного заболевания (SD) на основе оценок в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
18 месяцев
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: 18 месяцев
Для субъектов, которые демонстрируют CR или PR, на основе оценок в соответствии с RECIST 1.1, DOR определяется как время от первого документированного свидетельства CR или PR до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.
18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Columbia University

Следователи

  • Главный следователь: Richard Carvajal, MD., Columbia University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Ожидаемый)

1 июля 2019 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 декабря 2019 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 февраля 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 декабря 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 декабря 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

6 декабря 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

18 декабря 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 декабря 2019 г.

Последняя проверка

1 декабря 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • AAAS1021

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться