Nivolumab 联合 Vismodegib 治疗基底细胞痣综合征患者
Nivolumab 与 Vismodegib 在基底细胞痣综合征 (BCNS) 患者中的试验
研究概览
详细说明
基底细胞癌 (BCC) 是迄今为止最常见的人类恶性肿瘤，每年影响超过 350 万美国人。 Hedgehog (Hh) 通路的异常激活，通常是通过受体 Patched (PTCH) 的缺失或 Smoothened (SMO) 的致癌激活，已被确定为 BCC 生长和发展的主要驱动因素。 特别是，美国每 57,000 人中就有多达 1 人受到一种罕见的常染色体显性遗传病的影响，其特征是蛋白质修补同源物 1 (PTCH1) 发生突变，称为基底细胞痣综合征 (BCNS)。 这些患者可以在任何时候发展成几十到数百个基底细胞癌 (1-5)。 手术切除整个肿瘤负荷是不可行的。
使用 SMO 抑制剂（即 Vismodegib、Sonidegib）的 Hh 靶向疗法在减少 BCC 患者的肿瘤负荷方面显示出显着的疗效。 然而，这些药物的持续临床应用受到临床耐药性、显着肿瘤复发和毒性的快速发展的阻碍。 旨在寻找其他分子或免疫学靶标的治疗策略可能会提高这些肿瘤持续缓解和/或治愈的可能性。 来自我们研究小组和其他人的新数据表明，SMO 抑制的治疗效果可能取决于免疫机制。 Hh 抑制似乎增加了 T 细胞的募集和激活，并上调了肿瘤细胞上主要组织相容性复合体 (MHC) I 类的表达。 这些数据连同证明细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性死亡 1 (PD-1) 抑制作用在 Hh 抑制剂初治和耐药 BCC 中的功效的病例报告，支持抗肿瘤作用BCC 中的免疫力，并强调联合 SMO 和免疫检查点抑制的潜在增强治疗效果。
研究类型
阶段
- 阶段2
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 过去 2 年内有 10 次或更多符合手术条件的 BCC (SEBS)
- 年龄 > 16 岁
- Karnofsky 绩效评分 (KPS) > 60%，东部肿瘤合作组 (ECOG) < 2
- 允许先前使用 SMO 抑制剂治疗，但患者必须在治疗期间或治疗后出现新的和/或进行性病变
- 足够的器官功能
- 先前全身治疗的所有临床显着毒性必须 < 1 级
- 受试者必须同意在基线、Vismodegib 两周磨合后、同时使用 Nivolumab 和 Vismodegib 4-6 周之间以及疾病复发或进展时进行四次连续肿瘤活检（可能是不同的肿瘤）。
排除标准：
- 先前使用免疫检查点抑制剂治疗
- 允许先前使用 SMO 抑制剂治疗，但患者必须在治疗期间或治疗后出现新的和/或进行性病变
在前 4 周内常规使用可能干扰研究药物评估的局部（应用于 >5% 的皮肤）或全身治疗
- 外用皮质类固醇
- 全身或局部维甲酸类药物，例如阿维甲酸、异维甲酸、他扎罗汀、维甲酸、阿达帕林
- 外用α-羟基酸，例如乙醇酸、乳酸
- 对膝盖以上的皮肤全身或局部使用 5-氟尿嘧啶或咪喹莫特
- 由于既往治疗而未从不良事件（> 1 级）中恢复的患者
- 与任何其他研究药物一起治疗
- 开始研究治疗前 4 周内的近期大手术。 诸如放置血管通路之类的小手术不是排他性的。
- 已知对研究药物制剂中的任何成分过敏史
- 在首次给予 Nivolumab 之前，需要免疫抑制性皮质类固醇剂量超过每天 10 mg 泼尼松或等效剂量
正在进行或最近（5 年内）在基线时或与需要全身免疫抑制治疗的先前治疗相关的显着自身免疫性疾病的证据，但以下情况除外：
- 白癜风
- 已解决的儿童哮喘
- 需要替代疗法的残留内分泌疾病
- 不需要全身治疗的牛皮癣
- 实体器官移植史
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 不受控制的低钙血症、低镁血症或低钾血症
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者
- 难治性恶心和呕吐，活动性胃肠道疾病，例如 炎症性肠病，或会妨碍充分吸收的重要肠切除术
- 有任何其他显着皮肤状况、临床疾病、体格检查结果或实验室发现的证据，根据研究者的判断，患者不希望参加研究
- 积极治疗第二种恶性肿瘤
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 nivolumab、ipilimumab 和 vismodegib 可能致畸或具有堕胎作用。 由于母亲接受 nivolumab、ipilimumab 或 vismodegib 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲正在接受研究治疗，则应停止母乳喂养。
- 不愿或不能遵守避孕措施的男性患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：纳武单抗、Vismodegib、易普利姆玛
患者将接受为期两周的 Vismodegib 150 mg PO 每日磨合，随后每 4 周同时接受 Nivolumab 480 mg IV 和 Vismodegib 150 mg PO 每日。 以探索性方式，患者可以选择在疾病进展时接受每 6 周 1 mg/kg IV 联合 Ipilimumab 和每 3 周 IV Nivolumab 360 mg IV。 |
每天 150 毫克口服
其他名称：
每 4 周 480 毫克静脉注射
其他名称：
1 mg/kg IV 每 6 周一次
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病控制率
大体时间：18个月
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定义为达到总肿瘤负荷 < 基线肿瘤负荷的 50% 的患者百分比
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18个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良反应总数
大体时间：18个月
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使用 CTCAE v5.0 标准评估的测试安全性和毒性
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18个月
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疾病控制率（DCR）
大体时间：18个月
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DCR 定义为根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的评估，达到完全反应 (CR)、部分反应 (PR) 或疾病稳定 (SD) 的受试者百分比。
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18个月
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：18个月
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对于表现出 CR 或 PR 的受试者，根据 RECIST 1.1 的评估，DOR 定义为从首次记录的 CR 或 PR 证据到疾病进展或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
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18个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Richard Carvajal, MD.、Columbia University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- AAAS1021
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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维莫吉布的临床试验
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