Ciclofosfamida y azatioprina frente a tacrolimus en la enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el síndrome antisintetasa (CATR-PAT)
Ciclofosfamida y azatioprina frente a tacrolimus en la enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el síndrome antisintetasa: ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III
El síndrome antisintetasa (SAS) es una de las miopatías inflamatorias (MI) más graves, debido a la afectación pulmonar (enfermedad pulmonar intersticial, EPI). Hasta ahora, la terapia inmunosupresora más utilizada en Europa es la ciclofosfamida, seguida de diferentes fármacos inmunosupresores como terapia de mantenimiento, incluida la azatioprina (y la denominada "estrategia europea"). Sin embargo, en los EE. UU., el tratamiento inmunosupresor de primera línea es el tacrolimus (la llamada "estrategia americana"). Ninguna de estas dos estrategias diferentes se ha estudiado prospectivamente y no existe una comparación clara de la eficacia y la tolerancia del tratamiento a corto y largo plazo. Por lo tanto, aún no hay evidencias que ayuden a los médicos en el manejo terapéutico de pacientes con EPI relacionada con ASS.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio es comparar ambas estrategias como tratamientos de primera línea o en pacientes con recaídas: el estudio CATR.PAT es un ensayo clínico terapéutico de fase III, aleatorizado, comparativo, controlado, abierto, de 52 semanas, que compara dos estrategias de tratamiento. ."
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
"Durante el período de estudio, según la aleatorización en dos grupos (n=38 pacientes, respectivamente), los pacientes recibirán:
- Grupo 1 y 2: 3 pulsos IV de metilprednisolona (7,5 mg/kg/día seguidos de dosis decrecientes de prednisona oral, comenzando con 1 mg/kg/día de D4 a M12
En asociación con :
Grupo 1: Norma europea de atención:
6 pulsos IV de Ciclofosfamida (1000 mg) seguidos de M5 a M12 por Azatioprina oral (2 mg/kg/día), con un máximo de 150 mg/d)
- Grupo 2: estrategia americana Tacrolimus se administra por vía oral de M0 a M12 (comenzando con la dosis inicial de 2x2 mg/d). Las dosis de tacrolimus se adaptan regularmente a su concentración sérica para alcanzar 5-15 ng/ml".
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Olivier BENVENISTE, MD
- Número de teléfono: +33 (0)1 42 16 10 88
- Correo electrónico: olivier.benveniste@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: HERVIER Baptiste, MD
- Número de teléfono: +33 (0)1 49 42 55
- Correo electrónico: baptiste.hervier@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
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Paris, Francia, 75013
- Reclutamiento
- Hôpital Universitaire Pitié Salpêtrière
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Contacto:
- Olivier BENVENISTE, MD
- Correo electrónico: olivier.benveniste@aphp.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18
- Consentimiento informado firmado
- Afiliación al sistema de Seguridad Social
- Diagnóstico de ASS: prueba positiva para cualquiera de los 5 anticuerpos anti-tRNA sintetasa que se analizan de forma rutinaria (ELISA, Luminex o Linear-dot), incluidos anti-Jo-1, anti-PL7, anti-PL12, anti-EJ y anti-OJ .
- Diagnóstico de ASS relacionado con ILD: enfermedad pulmonar intersticial en HRCT.
- EPI de moderada a grave en PFT: FVC < 80 % y/o cDLCO < 70 %
- prueba beta-HCG negativa o ecografía uterina negativa (para mujeres en edad fértil)
- Las mujeres en edad fértil deben tener un anticonceptivo oral (macroprogestágenos) durante toda la duración del tratamiento del estudio y 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
- Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio y 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Criterio de exclusión:
- Embarazo y/o lactancia
- Otras contraindicaciones a los tratamientos, incluyendo hipersensibilidad al fármaco (incluidos excipientes y compuestos activos), contraindicaciones médicas anticonceptivas, insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática grave y trastornos psiquiátricos graves. Las contraindicaciones específicas se enumeran para cada medicamento experimental en la Tabla 6 (según Resumen actualizado de las características del producto, ver Apéndice 8)
- Fiebre o infección bacteriana activa (ej. septicemia, neumopatía, pielonefritis, prostatitis aguda…), o infección parasitaria (ej. anguillulosis…), o infección fúngica (ej. Aspergilosis pulmonar invasiva…), o infección viral (seropositividad al VIH, Tuberculosis Activa, hepatitis viral B/C activa, CMV, VEB activo…)
- neoplasia activa
- Ineficacia previa de Ciclofosfamida, Azatioprina o Tacrolimus, no relacionada con problemas de adherencia.
- Uso previo de 3 esteroides intravenosos diarios < 3 meses antes de la inscripción del paciente.
- Empeoramiento o recaída de EPI relacionada con ASS con prednisona > 0,5 mg/kg/día
- Uso previo de Ciclofosfamida, Azatioprina o Tacrolimus en los últimos 6 meses.
- ASS grave que requiere UCI (enfermedad respiratoria, miocarditis), plasmaféresis o IV-Ig.
- Positividad de auto-anticuerpos asociados a Esclerosis Sistémica (anti-Telomerasa, anti-Centromères, anti-Polymerase III).
- Pacientes con QTc > 450 ms
- Pacientes con antecedentes de síndrome de QT prolongado (incluido el familiar) o arritmias ventriculares
- Uso concomitante de fármacos que prolongan QT/QTc (lista de tratamientos en anexo)
- Hipopotasemia
- Se excluyen los pacientes con hipertensión pulmonar detectada en ecocardiografía durante la visita de cribado/selección (presión arterial pulmonar sistólica (PAP) de 37-50 mmHg y/o velocidad de regurgitación tricuspídea de 2,8-3,4 ms-1).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Estrategia europea
3 pulsos IV de metilprednisolona (7,5 mg/kg/día seguidos de dosis decrecientes de prednisona oral, comenzando con 1 mg/kg/día de D4 a M12 En asociación con: 6 pulsos IV de Ciclofosfamida (1000mg) seguidos de M5 a M12 de Azatioprina oral (2mg/kg/día), con un máximo de 150mg/día |
Estrategia europea 6 pulsos IV de Ciclofosfamida (1000mg) seguidos de M5 a M12 de Azatioprina oral (2mg/kg/día), con un máximo de 150mg/día
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Experimental: Estrategia americana
3 pulsos IV de metilprednisolona (7,5 mg/kg/día seguidos de dosis decrecientes de prednisona oral, comenzando con 1 mg/kg/día de D4 a M12 En asociación con: Tacrolimus por vía oral de M0 a M12 (iniciado en la dosis inicial de 2x2mg/día). Las dosis de tacrolimus se adaptan regularmente a su concentración sérica para alcanzar 5-15 ng/mL. |
Estrategia americana Tacrolimus por vía oral de M0 a M12 (iniciado en la dosis inicial de 2x2mg/día).
Las dosis de tacrolimus se adaptan regularmente a su concentración sérica para alcanzar 5-15 ng/mL.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 12 meses
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Comparar la eficacia de ciclofosfamida y azatioprina frente a tacrolimus en pacientes con EPI relacionada con ASS Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el primer evento relacionado con EPI relacionada con ASS (supervivencia libre de progresión)
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Desde el inicio hasta los 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Variación de las pruebas de caminata de seis minutos
Periodo de tiempo: al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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Comparar la variación global de las pruebas de caminata de seis minutos M0 y M12 (distancia en metros, diferencial de saturación en %)
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al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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Capacidad Vital Forzada (FVC)
Periodo de tiempo: al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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Comparar la variación global de M0 y M12-FVC (tanto absoluta como %)
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al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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Difusión de la capacidad de monóxido de carbono pulmonar (cDLCO)
Periodo de tiempo: al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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Comparar la variación global de M0 y M12 cDLCO (absoluto y %)
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al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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Tasa de mejoría pulmonar
Periodo de tiempo: al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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La mejoría pulmonar se define (en ausencia de cualquier otra enfermedad pulmonar) por 3A. Mejora de al menos el 20% de la puntuación de la escala visual de disnea (1-10) 3B. y/o mejora de las pruebas de función pulmonar: aumento de la CVF basal en un 10 % (% del valor teórico del paciente o valor absoluto) o de la cDLCO basal en un 15 % (% del valor teórico del paciente o absoluto). 3C. y/o mejora de ILD en HRCT-scan (-5 % de compromiso del parénquima pulmonar evaluado por la puntuación de extensión y -10 % de la puntuación de grosor de la fibrosis): véase el Apéndice 3' 3D. y/o mejora de PaO2 > 10 mmHg (FiO2=21%), sin hiperventilación en ninguna prueba |
al inicio, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses
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Tiempo hasta la mejora extrapulmonar
Periodo de tiempo: en cada visita
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Evaluado de la siguiente manera: 4A. la mejora de la afectación muscular evaluada mediante pruebas musculares manuales (MMT/150, véase el Apéndice 5) en cada visita, se define por un aumento de la puntuación > 20 % 4B. La mejoría biológica de la afectación muscular, evaluada por los niveles de creatina quinasa realizados en cada visita, se define por una disminución de la creatina quinasa basal > 50% (UI/ml) 4C. la mejora de la afectación articular, evaluada por la puntuación ACR en cada visita, se define por una disminución > 20 % del número inicial de articulaciones hinchadas y dolorosas. |
en cada visita
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Tasa de mejora extrapulmonar
Periodo de tiempo: al inicio y a los 12 meses
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La mejoría extrapulmonar (compromisos musculares y articulares) se evalúa de la siguiente manera: 5A. la mejora de la afectación muscular, evaluada mediante la prueba muscular MMT/150 al inicio y M12, se define por un aumento de la puntuación > 20 % 5B. la mejora de la afectación articular, evaluada por la puntuación ACR en cada visita, se define por una disminución > 20 % del número inicial de articulaciones hinchadas y dolorosas. |
al inicio y a los 12 meses
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Tolerancia a los tratamientos
Periodo de tiempo: En cada visita
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6A. cualquier evento adverso grave atribuible a cualquier medicamento experimental, que requiera hospitalización, se registra en cualquier momento 6B.
los efectos secundarios son declarados por los pacientes, registrados e informados por los investigadores en cada visita 6C. el número de pacientes que cambian de tratamiento experimental se registra 6D. la dosis acumulada (mg/kg) de esteroides se comparará al final del estudio
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En cada visita
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Eficacia del tratamiento
Periodo de tiempo: en cada visita
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6A. cualquier evento adverso grave atribuible a cualquier medicamento experimental, que requiera hospitalización, se registra en cualquier momento 6B.
los efectos secundarios son declarados por los pacientes, registrados e informados por los investigadores en cada visita 6C. el número de pacientes que cambian de tratamiento experimental se registra 6D. la dosis acumulada (mg/kg) de esteroides se comparará al final del estudio
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en cada visita
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Calidad de Vida con escala SF-36
Periodo de tiempo: Línea base, 6 meses, 12 meses
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Línea base, 6 meses, 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedad
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades Musculares
- Enfermedades Neuromusculares
- Síndrome
- Enfermedades pulmonares
- Miositis
- Enfermedades Pulmonares Intersticiales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Inhibidores de calcineurina
- Ciclofosfamida
- Azatioprina
- Tacrolimus
Otros números de identificación del estudio
- P140217
- 2016-002921-12 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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